糖基转移酶MAN1B1的抑制剂及其在膀胱癌免疫治疗的应用制造技术

本申请公开了一种糖基转移酶MAN1B1的抑制剂及其在膀胱癌免疫治疗的应用，通过运用DHT I作为MAN1B1抑制剂，使以CD47免疫检查位点为基础的免疫治疗在膀胱癌中得以应用，为膀胱癌的术前新辅助治疗以及术后预防复发提供了新的选择，同时，由于红细胞中MAN1B1含量极低，有效避免红细胞溶血副作用的同时提高膀胱癌免疫治疗疗效，降低膀胱癌的术后复发率。靶向MAN1B1几乎不会影响红细胞上的CD47修饰，进而避免了溶血等严重副作用。利用DHT I作为MAN1B1的抑制剂，不仅靶向CD47促进免疫治疗疗效，同时可具有一定的细胞毒性作用，可以提高在肿瘤病人治疗中的疗效。在肿瘤病人治疗中的疗效。在肿瘤病人治疗中的疗效。

【技术实现步骤摘要】
糖基转移酶MAN1B1的抑制剂及其在膀胱癌免疫治疗的应用


[0001]本申请涉及生物医疗
，具体而言，涉及一种糖基转移酶MAN1B1的抑制剂及其在膀胱癌免疫治疗的应用。

技术介绍

[0002]膀胱癌是泌尿生殖系统最常见的肿瘤之一。全世界每年有超过50万名患者确诊膀胱癌，严重威胁人类的生命健康。在美国，膀胱癌位列男性最常见肿瘤的第四位；在我国，发病率占泌尿系肿瘤第二位。虽然有经尿道膀胱肿瘤电切术、根治性膀胱全切术以及术后化疗等治疗手段，但5年生存率低于60%，其中大部分死于远处转移。
[0003]免疫治疗在膀胱癌治疗中一直具有特殊重要的地位。近年来，随着免疫检查点抑制剂（Immune checkpoint inhibitors，ICIs）的出现以及相关临床研究的开展，使得免疫治疗在膀胱癌中的应用再次成为研究焦点。临床数据证实，以PD
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1/PD
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L1为代表的免疫检查点抑制剂，在尿路上皮癌中的疗效和副作用方面均优于二线化疗，已经被批准应用于晚期尿路上皮癌。以CD47免疫检查位点为基础的单克隆抗体虽然已在血液系统恶性肿瘤和实体瘤中开展临床试验，但红细胞表面表达有大量CD47，进而导致难以避免的红细胞溶血反应，限制CD47抗体的进一步应用。目前CD47单克隆抗体的一种策略是选择引起抗体依赖的毒性反应（ADCC）较弱的IgG4作为抗体的Fc，另一种策略是筛选特异性结合肿瘤细胞的CD47而不结合红细胞CD47的单克隆抗体，但这进一步导致CD47抗体疗效的下降。
专利技术内容
[0004]本申请的主要目的在于提供一种糖基转移酶MAN1B1的抑制剂及其在膀胱癌免疫治疗的应用，以解决目前的问题。
[0005]为了实现上述目的，本申请提供了如下技术：本申请一方面，提出一种糖基转移酶MAN1B1的抑制剂，所述糖基转移酶MAN1B1的抑制剂为二氢丹参酮I（Dihydrotanshinone I，DHT I）。
[0006]本申请另一方面，提出一种糖基转移酶MAN1B1的抑制剂在膀胱癌免疫治疗的应用。
[0007]优选地，所述应用为以CD47免疫检查位点为基础的免疫治疗在膀胱癌中的应用方法。
[0008]本申请一方面，还提出一种糖基转移酶MAN1B1，在膀胱癌免疫治疗中对CD47免疫检查位点的肿瘤免疫抑制作用。
[0009]本申请一方面，还提出一种糖基转移酶MAN1B1的抑制剂在膀胱癌术前辅助治疗中的免疫治疗。
[0010]本申请一方面，还提出一种糖基转移酶MAN1B1的抑制剂在膀胱癌术后预防复发治疗中的免疫治疗。
[0011]本申请一方面，还提出一种所述糖基转移酶MAN1B1的抑制剂经膀胱灌注方式，所
起的在膀胱癌治疗中的特殊治疗作用。
[0012]本申请一方面，还提出一种基于所述糖基转移酶MAN1B1的抑制剂，在肿瘤治疗中的免疫治疗方法。
[0013]本申请的具体应用和技术原理、功效，请参见下面具体的实施例。
附图说明
[0014]构成本申请的一部分的附图用来提供对本申请的进一步理解，使得本申请的其它特征、目的和优点变得更明显。本申请的示意性实施例附图及其说明用于解释本申请，并不构成对本申请的不当限定。在附图中：图1是本专利技术使用DHT I分别作用于对照细胞组和敲除细胞组的细胞增值率示意图；图2是本专利技术对照细胞组和敲除细胞组的荧光测试结果示意图；图3是本专利技术使用DHT I处理后的肿瘤细胞被吞噬比例的示意图；图4是本专利技术实施例中对1#膀胱癌患者不同组织内MAN1B1的含量分布示意图。
具体实施方式
[0015]为了使本
的人员更好地理解本申请方案，下面将结合本申请实施例中的附图，对本申请实施例中的技术方案进行清楚、完整地描述，显然，所描述的实施例仅仅是本申请一部分的实施例，而不是全部的实施例。基于本申请中的实施例，本领域普通技术人员在没有做出创造性劳动前提下所获得的所有其他实施例，都应当属于本申请保护的范围。
实施例1
[0016]本申请一方面，提出一种糖基转移酶MAN1B1的抑制剂，所述糖基转移酶MAN1B1的抑制剂为二氢丹参酮I（Dihydrotanshinone I，DHT I）。
[0017]在膀胱癌的发生发展过程中，膀胱癌高表达糖基转移酶MAN1B1，MAN1B1作为CD47的重要糖基化修饰酶，可以使CD47与配体SIRP
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α的亲和性显著升高，从而向巨噬细胞、NK细胞等表达SIRP
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α的髓系免疫细胞释放抑制性信号，从而减弱机体免疫系统对于肿瘤细胞的清除作用，促成膀胱癌细胞的免疫逃逸。
[0018]因此，抑制膀胱癌中MAN1B1的活性，是免疫治疗膀胱癌的关键手段。于此同时，也证实相较于肿瘤细胞，红细胞中的MAN1B1表达含量极低。本方案不仅能够运用MAN1B1抑制剂DHT I来提高CD47的免疫治疗疗效，并且避免了红细胞溶血的副作用。
[0019]本申请基于MAN1B1作为CD47的修饰酶导致肿瘤免疫抑制的机制，提出一种新的应用方法，即运用MAN1B1抑制剂DHT I来提高CD47的免疫治疗疗效，并且避免了红细胞溶血的副作用的应用方法。
[0020]本申请研究发现，膀胱癌相较于正常组织，MAN1B1糖基转移酶明显高表达，同时MAN1B1还是CD47蛋白的重要修饰酶，对CD47与其配体SIRP
‑
α的亲和力至关重要，因此，抑制MAN1B1的活性，就可以抑制CD47与配体SIRP
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α的结合，进而促进膀胱癌的免疫疗效。更重要的是，红细胞由于不含MAN1B1导致CD47缺乏相应的修饰，所以靶向MAN1B1来提高CD47免疫
检查位点的免疫治疗疗效并不会引起溶血的副作用，这对于CD47现有免疫治疗策略来说，属于独创。
[0021]经过证实：二氢丹参酮I（Dihydrotanshinone I，DHT I）可作为MAN1B1抑制剂。
[0022]因此，通过运用DHT I作为MAN1B1抑制剂，使以CD47免疫检查位点为基础的免疫治疗在膀胱癌中得以应用，为膀胱癌的术前新辅助治疗以及术后预防复发提供了新的选择，同时，由于红细胞中MAN1B1含量极低，有效避免红细胞溶血副作用的同时提高膀胱癌免疫治疗疗效，降低膀胱癌的术后复发率。
实施例2
[0023]本申请另一方面，提出一种糖基转移酶MAN1B1的抑制剂在膀胱癌免疫治疗的应用。
[0024]优选地，所述应用为以CD47免疫检查位点为基础的免疫治疗在膀胱癌中的应用方法。
[0025]鉴于前期已经证明在膀胱癌患者中CD47无明显增加的情况下，MAN1B1高表达以及人体红细胞中糖基转移酶MAN1B1相较于肿瘤组织极低，MAN1B1是修饰CD47进而导致肿瘤免疫逃逸的重要修饰酶，而DHT I作为一种细胞毒性药物的同时又可作为MAN1B1的抑制剂，本专利技术人提出一种药物的新应用方法：本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.糖基转移酶MAN1B1的抑制剂，所述糖基转移酶MAN1B1的抑制剂为二氢丹参酮I(Dihydrotanshinone I，DHT I)。2.糖基转移酶MAN1B1的抑制剂在膀胱癌免疫治疗的应用。3.权利要求2中，所述应用为以CD47免疫检查位点为基础的免疫治疗在膀胱癌中的应用方法。4.权利要求1的糖基转移酶MAN1B1，在膀胱癌免疫治疗中对CD47...

【专利技术属性】
技术研发人员：余燕岚，张晨，张杰，丁国庆，
申请(专利权)人：浙江大学，
类型：发明
国别省市：