一种可用于光动力治疗和化疗协同治疗的光敏剂制造技术

本发明专利技术涉及光动力治疗领域，具体涉及一类聚对苯乙炔(PPEs)化合物及其制备方法和用途。其分子结构如下：该系列光敏剂具有高单线态氧产率，水溶性，生物相容性好的光敏剂，具有与金属离子(如Cu

【技术实现步骤摘要】
一种可用于光动力治疗和化疗协同治疗的光敏剂
[0001]本专利技术涉及光动力治疗领域，具体涉及一类聚对苯乙炔(PPEs)化合物及其制备方法和用途。

技术介绍

[0002]光动力治疗(PDT)是一种有前途的癌症治疗方法，使用特定波长的光激发光敏剂产生活性氧(ROS)使癌细胞死亡。与传统癌症治疗方法相比，PDT具有无创性，时空选择性，低暗毒性等优点。但肿瘤微环境中过表达的过氧化氢(H2O2)和谷胱甘肽(GSH)严重限制了PDT的治疗效果。化疗(CDT)则是基于Fenton反应杀死癌细胞。一方面，Fenton反应会消耗H2O2；另一方面，Fenton反应产生的羟基自由基(
·
OH)产生细胞毒性。因此，PDT与CDT的协同治疗不仅继承了光疗低毒、副作用小的优点，而且使两种治疗方法相辅相成，是提高肿瘤治疗疗效的一种很有前景的方法。聚对苯乙烯(PPE)是一类具有π共轭主链和离子侧链的共轭聚合物。与基于小有机分子的光敏剂相比，PPEs具有吸收系数大、能量传递快等优点，可对共轭聚合物骨架产生ROS放大效应。本专利设计并合成了6种不同侧链的PPE化合物，并系统研究了不同侧链对单线态氧产率的影响。在此基础上，利用PPE与Cu
2+
的配位，组装了用于PDT/CDT联合治疗的PPE
‑
Cu纳米颗粒(PPE
‑
Cu)。Cu
2+
进入肿瘤细胞后，被过表达的GSH还原为Cu
+
，Cu
+
又进一步与过表达的H2O2反应，消耗GSH和H2O2的同时，产生细胞毒性的
·
OH，实现肿瘤细胞的消融。

技术实现思路

[0003]本专利技术目的在于针对现有研究的不足，开发了一种具有高单线态氧产率的光敏剂，并通过与金属离子的配位作用实现PDT与CDT的协同治疗。本专利技术合成步骤简单，获得了一系列具有高单线态氧产率，生理相容性好的聚合物。为实现上述目的，本专利技术经过简单的聚合反应得到一系列光敏剂。本专利技术的方法包括如下的具体步骤：
合成路线如下：(a)在氩气保护下，单体1(53.5.0mg，0.10mmol)和单体2(131.1mg，0.10mmol)溶解在THF/NMe3(4.0mL/2.0mL)的混合溶液中。随后，在氩气保护下加入Pd(PPh3)2Cl2(30.0mg，0.04mmol)和CuI(30.0mg，0.16mmol)。37℃搅拌17h后，用50mL DCM萃取6次，然后用饱和NaCl和NH4Cl溶液洗涤。有机相用无水Na2SO4干燥后减压浓缩。将残留物溶解在少量DCM中，慢慢加入过量的正己烷中，得到111.1mg棕黄色固体(PPE
‑
COOEt)，产率为70％。技术路线为：
(b)在氩气保护下，单体2(262.2mg，0.20mmol)和单体3(125.4mg，0.20mmol)溶解在THF/NMe3(10.0mL/5.0mL)的混合溶液中。随后，在氩气气氛下加入Pd(PPh3)2Cl2(70.0mg，0.10mmol)和CuI(70.0mg，0.37mmol)。37℃搅拌17h后，用50mL DCM萃取6次，然后用饱和NaCl和NH4Cl溶液洗涤。有机相用无水Na2SO4干燥后减压浓缩。将残留物溶解在少量的DCM中，慢慢加入过量的正己烷中，得到251.0mg棕色固体(PPE
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Br)，产率为75.0％。技术路线为：(c)在氩气保护下，PPE
‑
Br(158mg，0.10mmol)溶于THF/EtOH(10mL/5mL)混合溶液中。缓慢加入2mL三甲胺，室温回流1天。溶剂减压蒸发后，用50mLDCM萃取6次，然后用饱和NaCl和NH4Cl溶液洗涤。有机相用无水Na2SO4干燥后减压浓缩。将混合物再溶解在蒸馏水中，然后用去离子水透析7天。冻干后的得到140.0mg棕黄色固体为(PPE
‑
NMe3)，产率为86.3％。技术路线为：(d)在氩气保护下，单体1(10.7mg，0.031mmol)、单体2(131.1mg，0.1mmol)和单体3(50.2mg，0.031mmol)溶解在THF/NMe3(8.0mL/4.0mL)的混合溶液中。随后，在氩气气氛下加入Pd(PPh3)2Cl2(40.0mg，0.057mmol)和CuI(40.0mg，0.21mmol)。37℃搅拌17h后，用50mLDCM萃取6次，然后用饱和NaCl和NH4Cl溶液洗涤。有机相用无水Na2SO4干燥后减压浓缩。将残留物溶解在少量DCM中，慢慢加入过量的正己烷中，得到113.0mg棕色固体(PPE
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COOEt
‑
Br)，产率为68.0％。技术路线为：(e)将PPE
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COOEt
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Br(100mg，0.051mmol)溶解于THF/EtOH(10mL/5mL)中。缓慢加入2mL三甲胺，室温回流1天。溶剂减压蒸发后，用50mL DCM萃取6次，然后依次用饱和NaCl和NH4Cl溶液洗涤。有机相用无水Na2SO4干燥后减压浓缩。将混合物溶解在蒸馏水中，然后用去离子水透析7天。冻干后得到87.2mg棕黄色固体(PPE
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COOEt
‑
NMe3)，产率为86.2％。技术路
线为：(f)将PPE
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COOEt
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NMe3(50mg，0.032mmol)溶于20ml 2.5mol/L的NaOH溶液中，在50℃回流24h。冷却至室温后，用稀盐酸将溶液pH值调至7.0。将溶液装入透析膜中透析三天，然后通过冷冻干燥法除去溶剂水，得到黄色固体43mg(PPE
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COOH
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NMe3)，产率为89％。技术路线为：(g)将20mg PPE
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COOH
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NMe3溶于40ml MeOH/H2O(2/1，v/v)中，后加入1mL冰醋酸。再将混合溶液在室温下搅拌2h，加入CuCl2溶液(10mg CuCl2溶于5ml H2O)。反应后，胶体分散液在MilliQ水中透析48h，用透析管(MW截止值，3.0kDa)去除有机溶剂。在透析过程中，大约每8h更换一次MilliQ水，然后收集透析管内的PPE
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Cu NPs溶液。技术路线为：所述步骤(a)中化合物1、化合物2、Pd(PPh3)2Cl2、CuI的物质的量比为1∶1∶0.6∶1.6。所述步骤(b)中化合物2、化合物3、Pd(PPh3)2Cl2、CuI的物质的量比为1∶1∶0.5∶1.85。所述步骤(c)中化合物PPE
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NMe3、三甲胺的物质的量比为1∶21。所述步骤(d)中化合物1、化合物2、化合物3、Pd(PPh3)2Cl2、CuI的物质的量比为3.2∶1∶3.2∶0.57∶2.1。所述步骤(e)中PPE
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COOEt
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Br、三甲胺的物质的量比为1∶40。所述步骤(f)中PPE...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.一系列具有高单线态氧产率的金属离子载体...

【专利技术属性】
技术研发人员：王本花，黎宇嫣，程强，章晗坤，宋相志，
申请(专利权)人：中南大学，
类型：发明
国别省市：