脓毒症的新的治疗制造技术

本发明专利技术涉及用于在对象中治疗脓毒症的方法，其包括向所述对象施用包含有效量的同种异体自然杀伤细胞的药物组合物，并且涉及用于预测对象对这样的治疗方法的敏感性的方法。测对象对这样的治疗方法的敏感性的方法。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】脓毒症的新的治疗


[0001]本专利技术涉及人和动物对象的治疗性治疗领域，并且特别地涉及在脓毒症的治疗中使用同种异体细胞的方法。

技术介绍

[0002]脓毒症是由身体对感染或损伤的响应引起的极其危险的疾病。经常无法阻断炎性介质或病原体识别信号传导途径，而免疫修饰治疗可以是用于脓毒症的新的方法。
[0003]在脓毒症过程期间，免疫系统被过度活化，产生过量水平的细胞因子(吸引免疫细胞的信号传导分子)。升高水平的那些细胞分泌更多的细胞因子，并且这种“细胞因子风暴”招募甚至更多的免疫细胞，加剧恶性循环。免疫因子非但不阻止最初的感染反而攻击身体的组织和器官，导致器官衰竭和死亡。迄今为止，针对细胞因子产生或作用的临床干预试验尚未取得成功(Chousterman et al.,2017)。即使患者幸免于高炎性阶段，随后的免疫抑制阶段仍然是危及生命的。
[0004]同种异体自然杀伤(“NK，Natural Killer”)细胞已被建议用于癌症治疗的过继免疫治疗(Geller et al.,2011)。已报道了在离体扩增之后输注同种异体NK细胞在很大程度上是安全的(Lim et al.,2015)。

技术实现思路

[0005]本专利技术旨在提供脓毒症的新的治疗性治疗。
[0006]在第一个方面中，本专利技术涉及用于在对象中治疗脓毒症的方法，其包括向所述对象施用包含有效量的同种异体自然杀伤细胞的药物组合物。
[0007]在一个实施方案中，同种异体自然杀伤细胞的施用通过多次施用来进行。/>[0008]在一个实施方案中，同种异体自然杀伤细胞通过至少一次静脉内输注来施用。
[0009]在一个实施方案中，每次施用时施用至少109个同种异体自然杀伤细胞。在一些实施方案中，每次施用时施用多至10
10
或多至10
11
个同种异体自然杀伤细胞。
[0010]在一个实施方案中，所述对象是免疫受损的。在一些实施方案中，所述对象由于正在进行的癌症药物治疗而免疫受损。
[0011]在一个实施方案中，所述对象患有由微生物感染引起的脓毒症。
[0012]在一个实施方案中，同种异体自然杀伤细胞与抗肿瘤治疗或抗微生物感染治疗同时地、单独地或顺序地施用。在另一个实施方案中，抗肿瘤治疗是放射、化学治疗和免疫治疗中的任一种，或其组合。
[0013]在一个实施方案中，药物组合物中至少70％的细胞为CD3
‑
和CD56
+
。
[0014]在一个实施方案中，药物组合物中至少70％的细胞为CD56
+
和CD16
+
。
[0015]在一个实施方案中，通过施用同种异体自然杀伤细胞来降低循环脓毒症生物标志物。在一些实施方案中，循环脓毒症生物标志物为IL6、降钙素原、C
‑
反应蛋白、D
‑
二聚体中的任一种，或其组合。
[0016]在一个实施方案中，通过施用同种异体自然杀伤细胞降低了炎性细胞因子的血清水平。在一些实施方案中，炎性细胞因子是IL6、IL10、IL8、IL
‑
1RA中的任一种，或其组合。
[0017]在一个实施方案中，与杀伤功能相关的NK细胞亚群(CD56+CD16+)的比例提高。在另一个实施方案中，与杀伤功能相关的NK细胞亚群(CD56+CD16+)的比例从约8.0％提高至18.0％。
[0018]在一些实施方案中，同种异体自然杀伤细胞来源于外周血或脐带血。
[0019]在一个方面中，本专利技术涉及同种异体自然杀伤细胞，其用于根据本专利技术上述方面的方法。
[0020]在一个方面中，本专利技术涉及同种异体自然杀伤细胞在制备用于根据本专利技术上述方面的方法的药物组合物中的用途。
[0021]在一个方面中，本专利技术涉及用于预测对象对根据本专利技术上述方面的治疗方法的敏感性的方法，其包括将来自对象的血清与同种异体自然杀伤细胞共孵育，并监测所述血清中的白介素
‑
6随时间的水平，其中白介素
‑
6水平随时间的降低指示所述对象对该治疗方法敏感。
[0022]在一个方面中，本专利技术涉及用于预测对象对根据本专利技术上述方面的治疗方法的敏感性的方法，其包括将来自对象的血清与同种异体自然杀伤细胞共孵育，并在与所述血清共孵育之前或之后测量所述同种异体自然杀伤细胞的细胞表面上的至少一种细胞表面标志物蛋白的表达比例，其中所述同种异体自然杀伤细胞的细胞表面上的至少一种细胞表面标志物蛋白的表达比例降低指示所述对象对该治疗方法敏感，其中所述至少一种细胞表面标志物蛋白选自CD56、CD16、DNAM
‑
1、NKG2D和NKP30/NKP46。
[0023]在一个方面中，本专利技术涉及用于预测对象对根据本专利技术上述方面的治疗方法的敏感性的方法，其包括
[0024]‑
将来自对象的血清与同种异体自然杀伤细胞共孵育，并监测所述血清中的白介素
‑
6随时间的水平，以及
[0025]‑
将来自对象的血清与同种异体自然杀伤细胞共孵育，并在与所述血清共孵育之前或之后测量所述同种异体自然杀伤细胞的细胞表面上的至少一种细胞表面标志物蛋白的表达比例，其中所述同种异体自然杀伤细胞的细胞表面上的至少一种细胞表面标志物蛋白的表达比例降低，其中所述至少一种细胞表面标志物蛋白选自CD56、CD16、DNAM
‑
1、NKG2D和NKP30/NKP46；
[0026]其中白介素
‑
6水平随时间的降低与所述同种异体自然杀伤细胞的细胞表面上的至少一种细胞表面标志物蛋白的表达比例降低组合指示所述对象对该治疗方法敏感。
[0027]在该方面的一个实施方案中，血清与同种异体自然杀伤细胞共孵育持续16至24小时的时间段。
[0028]定义
[0029]出于本公开内容的目的，“自然杀伤细胞”或“NK细胞”被定义为淋巴细胞的亚群，其尤其能够在不预先暴露于靶细胞的情况下并且在不将其与组织相容性抗原一起呈递的情况下破坏肿瘤细胞或病原体。NK细胞的特征性表面标志物为CD45+、CD3
‑
、CD56+。
Practice of Pharmacy,23
rd ed.(Elsevier,Inc.2020,ISBN 978
‑0‑
12
‑
820007
‑
0)。
[0041]此外，提供了可用于预测治疗效果的生物标志物。将来自预期患者的血浆与NK细胞共孵育。如果NK细胞降低了血浆中的IL6水平和/或减少了NK细胞杀伤功能的标志物，则这表明NK细胞治疗在治疗患者方面可以是有效的。
[0042]因此，在一个方面中，本专利技术涉及用于预测对象对根据本专利技术上述方面的治疗方法的敏感性的方法，其包括将来自对象的血清与同种异体自然杀伤细胞共孵育，并监测所述血清中的白介素...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】1.用于在对象中治疗脓毒症的方法，其包括向所述对象施用包含有效量的同种异体自然杀伤细胞的药物组合物。2.根据权利要求1所述的方法，其中同种异体自然杀伤细胞的施用通过多次施用来进行。3.根据权利要求1至2中任一项所述的方法，其中所述同种异体自然杀伤细胞通过至少一次静脉内输注来施用。4.根据权利要求1至3中任一项所述的方法，其中每次施用时施用至少109个同种异体自然杀伤细胞。5.根据权利要求1至4中任一项所述的方法，其中所述对象是免疫受损的。6.根据权利要求5所述的方法，其中所述对象由于正在进行的癌症药物治疗而免疫受损。7.根据权利要求1至6中任一项所述的方法，其中所述对象患有由微生物感染引起的脓毒症。8.根据权利要求1至7中任一项所述的方法，其中所述药物组合物中至少70％的细胞为CD3
‑
和CD56
+
。9.根据权利要求1至8中任一项所述的方法，其中所述药物组合物中至少70％的细胞为CD56
+
和CD16
+
。10.同种异体自然杀伤细胞，其用于根据权利要求1至9中任一项所述的方法。11.同种异体自然杀伤细胞在制备用于根据权利要求1至9中任一项所述...

【专利技术属性】
技术研发人员：杨远，唐景玲，胡平生，李孝阳，吴丽云，
申请(专利权)人：贵州生诺生物科技有限公司，
类型：发明
国别省市：