杂芳基氨基化合物及其制备方法和应用技术

本发明专利技术涉及一种杂芳基氨基化合物及其制备方法和应用，式I所示的化合物或其药学上可接受的盐、立体异构体、互变异构体、氘代物、氮氧化物、前药、水合物或溶剂化物：该杂芳基氨基化合物对表皮生长因子受体具有高效的和高选择性的抑制作用，可以用于EGFR异常诱导的相关疾病治疗，尤其是癌症疾病方面的治疗。尤其是癌症疾病方面的治疗。

【技术实现步骤摘要】
杂芳基氨基化合物及其制备方法和应用


[0001]本专利技术属于药物
，具体涉及杂芳基氨基化合物及其制备方法和应用，特别是抑制、调节和/或调控EGFR激酶的信号转导的化合物及其制备方法与应用，以及含有该化合物的药物组合物。

技术介绍

[0002]蛋白激酶是信号传导途径的酶组分，它催化末端磷酸盐从ATP迁移至蛋白的酪氨酸、丝氨酸和/或苏氨酸残基的羟基。因此，抑制蛋白激酶功能的化合物是评估蛋白激酶活动的生理学结果的有价值的工具。
[0003]EGFR是受体酪氨酸激酶ErbB受体家族成员。当EGFR在胞外与其配体结合后，受体发生同型或异型二聚化和自身磷酸化，激活下游级联信号通路，最终促进细胞生长、增殖和分裂等。EGFR的过度表达(上调)或过度活动(扩增或突变)已证实与许多癌症相关，包括头颈部癌、卵巢癌、宫颈癌、膀胱癌、食道癌、胃癌、乳腺癌、子宫内膜癌、结肠直肠癌、非小细胞肺癌、和胶质母细胞瘤。
[0004]EGFR作为一种致癌基因产生了针对EGFR小分子抑制剂的靶向治疗。在非小细胞肺癌(NSCLC)中，50％<br/>‑
本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.式I所示的化合物或其药学上可接受的盐、立体异构体、互变异构体、氘代物、氮氧化物、前药、水合物或溶剂化物：在式I中，表示单键或双键；A环为5
‑
14元杂芳基、3
‑
12元杂环基、3
‑
12元环烯基、至少含有1个N原子的5
‑
14元杂芳基N
‑
氧化物、6
‑
14元芳基或3
‑
12元环烷基；X1为不存在、N或C(R
a
)
n
，X2为N或C(R
a
)
n
；或，当X1不存在时，X2和X9以单键或双键相连；或，当X1和X2为C(R
a
)
n
时，R
a
与所对应连接地C形成3
‑
12元环烷基、3
‑
12元环烯基、3
‑
12元杂环基、5
‑
14元杂芳基或6
‑
14元芳基；或，当X1为C(R
a
)
n
，X2为N或X1为N，X2为C(R
a
)
n
时，R
a
与连接的C以及N连接形成3
‑
12元杂环基或5
‑
14元杂芳基；R
a
各自独立地为氢原子、氘原子、卤素、氰基、C1‑6烷基、C1‑6烷氧基、C1‑6烷氧基
‑
(CH2)
m
‑
、氨基、C1‑4烷基氨基、二(C1‑4烷基)氨基、3
‑
12元环烷基
‑
(CH2)
m
‑
、3
‑
12元环烯基
‑
(CH2)
m
‑
、3
‑
12元杂环基
‑
(CH2)
m
‑
、5
‑
14元杂芳基
‑
(CH2)
m
‑
、6
‑
14元芳基
‑
(CH2)
m
‑
或氧代(＝O)，所述地R
a
不为氢原子、氘原子、卤素、氰基和氧代(＝O)时，可以任选地被一个或者多个氘原子或卤素取代；X3、X4和X5各自独立地为N或C，且X4和X5不同时为N；X6和X7各自独立地为N或CH；X8为N或CR
b
；R
b
为氢原子、氘原子、C1‑4烷基、卤代C1‑4烷基、C1‑4烷氧基、C2‑4烯基、C2‑4炔基、卤素、氰基、羟基、氨基、C1‑4烷基氨基、二(C1‑4烷基)氨基、3
‑
6元环烷基或3
‑
12元杂环基，所述地R
b
不为氢原子、氘原子、卤素、氰基、羟基和氨基时，可以任选地被一个或者多个氘原子或卤素取代；X9为C或N；当X1为不存在，且X2为N或CR
a
时，X9不为N；当X1和X2为N或C(R
a
)
n
时，X1、X2、X3、X4、X5和X9中至多三个同时为N；R1为卤素、氰基、C1‑6烷基、C2‑6烯基、C2‑6炔基、3
‑
12元环烷基
‑
(CH2)
m
‑
、3
‑
12元环烯基
‑
(CH2)
m
‑
、3
‑
12元杂环基
‑
(CH2)
m
‑
、
‑
OR
c1
、
‑
NR
c1
R
c2
、
‑
C(O)R
c1
、
‑
C(O)OR
c1
、
‑
C(O)NR
c1
R
c2
、
‑
S(Y1)(Y2)R
c1
、
‑
S(Y1)(Y2)NR
c1
R
c2
、
‑
S(O)R
c1
、
‑
NHC(O)R
c1
、
‑
NHC(O)OR
c1
、
‑
NHC(O)NR
c1
R
c2
、
‑
NHS(Y1)(Y2)R
c1
、
‑
OC(O)R
c1
、
‑
OC(O)NR
c1
R
c2
、5
‑
14元杂芳基
‑
(CH2)
m
‑
或6
‑
14元芳基
‑
(CH2)
m
‑
，所述地R1不为卤素、氰基时，可以任选地被一个或者多个R
c
取代；R
c
各自独立地为氘原子、卤素、CN
‑
(CH2)
m
‑
、C1‑6烷基、C2‑6烯基、C2‑6炔基、3
‑
12元环烷基
‑
(CH2)
m
‑
、3
‑
12元环烯基
‑
(CH2)
m
‑
、3
‑
12元杂环基
‑
(CH2)
m
‑
、
‑
(CH2)
m
‑
OR
c1
、
‑
(CH2)
m
‑
NR
c1
R
c2
、
‑
(CH2)
m
‑
S(Y1)(Y2)R
c1
、
‑
(CH2)
m
‑
S(Y1)(Y2)NR
c1
R
c2
、
‑
(CH2)
m
‑
C(O)R
c1
、
‑
(CH2)
m
‑
C(O)OR
c1
、
‑
(CH2)
m
‑
C(O)NR
c1
R
c2
、
‑
(CH2)
m
‑
NHS(Y1)(Y2)R
c1
、
‑
(CH2)
m
‑
NHC(O)R
c1
、
‑
(CH2)
m
NHC(O)OR
c1
、
‑
(CH2)
m
‑
NHC(O)NR
c1
R
c2
、
‑
(CH2)
m
‑
P(O)R
c1
R
c2
、5
‑
14元杂芳基
‑
(CH2)
m
‑
、6
‑
14元芳基
‑
(CH2)
m
‑
、
‑
(CH2)
m
‑
ONHC(O)R
c1
或氧代(＝O)，所述地R
c
不为氘原子和卤素时，可以任选地被一个或多个以下基团取代：氘原子、卤素、羟基、氰基、C1‑6烷基、卤代C1‑6烷基、C1‑6烷氧基、氨基、C1‑4烷基氨基、二(C1‑4烷基)氨基、S(O)2R
d1
、C2‑6烯基、3
‑
6元环烷基或3
‑
6元杂环基；R
c1
和R
c2
各自独立地为氢原子、C1‑4烷基、卤代C1‑4烷基、3
‑
12元环烷基
‑
(CH2)
m
‑
、3
‑
12元环烯基
‑
(CH2)
m
‑
、3
‑
12元杂环基
‑
(CH2)
m
‑
、5
‑
14元杂芳基
‑
(CH2)
m
‑
、6
‑
14元芳基
‑
(CH2)
m
‑
或R
c1
和R
c2
与连接的N原子一起形成3
‑
12元杂环基或5
‑
14元杂芳基；R
d1
为氢原子、C1‑6烷基或3
‑
6元环烷基；R2各自独立地为氢原子、氘原子、卤素、氰基、C1‑6烷基、C2‑6烯基、C2‑6炔基、3
‑
12元环烷基
‑
(CH2)
m
‑
、3
‑
12元环烯基
‑
(CH2)
m
‑
、3
‑
12元杂环基
‑
(CH2)
m
‑
、
‑
OR
e1
、
‑
C(O)R
e1
、
‑
(CH2)
m
‑
NR
e1
R
e2
或5
‑
14元杂芳基
‑
(CH2)
m
‑
，所述地R2不为氢原子、氘原子、卤素和氰基时，可以任选地被一个或多个相同或不同氘原子、卤素、羟基、氰基、C1‑6烷基、卤代C1‑6烷基、C1‑6烷氧基、卤代C1‑6烷氧基、3
‑
12元环烷基、3
‑
12元杂环基或氧代(＝O)取代；R
e1
和R
e2
各自独立地为氢原子、C1‑6烷基、卤代C1‑6烷基、C2‑6烯基、C2‑6炔基、3
‑
12元环烷基、3
‑
12元环烯基、3
‑
12元杂环基、
‑
NR
f1
R
f2
、5
‑
14元杂芳基、6
‑
14元芳基或R
e1
和R
e2
与连接的N原子一起形成3
‑
12元杂环基；R
f1
和R
f2
各自独立地为氢原子、C1‑6烷基、C2‑6烯基、C2‑6炔基、3
‑
12元环烷基或R
f1
和R
f2
与连接的N原子一起形成3
‑
12元杂环基；R3为C2‑6烯基、C2‑6炔基、3
‑
12元环烷基
‑
(CH2)
p
‑
、3
‑
12元环烯基
‑
(CH2)
p
‑
、3
‑
12元杂环基
‑
(CH2)
m
‑
、5
‑
14元杂芳基
‑
(CH2)
m
‑
、6
‑
14元芳基
‑
(CH2)
m
‑
、
‑
(CH2)
m
‑
C(O)R
g1
、
‑
(CH2)
m
‑
C(O)OR
g1
、
‑
(CH2)
m
‑
C(O)NR
g1
R
g2
、
‑
(CH2)
m
‑
S(Y1)(Y2)R
g1
、
‑
(CH2)
m
‑
S(O)R
g1
、
‑
(CH2)
m
‑
S(Y1)(Y2)NR
g1
R
g2
、
‑
(CH2)
m
‑
P(O)R
g1
R
g2
、
‑
(CH2)
m
‑
NHC(O)R
g1
、
‑
(CH2)
m
‑
NHC(O)OR
g1
或
‑
(CH2)
m
‑
NHC(O)NR
g1
R
g2
，所述地R3可以任选地被一个或者多个以下基团取代：氘原子、卤素、氰基、羟基、氨基、C1‑4烷基氨基、二(C1‑4烷基)氨基、3
‑
6元环烷基氨基、C1‑6烷基、卤代C1‑6烷基、3
‑
6元环烷基、C2‑6烯基、C2‑6炔基或C1‑4烷氧基；R4各自独立地为氢原子、氘原子、卤素、氰基、C1‑6烷基、C2‑6烯基、C2‑6炔基、3
‑
12元环烷基
‑
(CH2)
m
‑
、3
‑
12元杂环基
‑
(CH2)
m
‑
、
‑
OR
g1
、
‑
(CH2)
m
‑
NR
g1
R
g2
、
‑
C(O)R
g1
、
‑
C(O)OR
g1
、
‑
C(O)NR
g1
R
g2
、
‑
NHC(O)R
g1
、
‑
NHC(O)OR
g1
、
‑
NHC(O)NR
g1
R
g2
或氧代(＝O)，所述地R4不为氢原子、氘原子、卤素、氰基和氧代(＝O)时，可以任选地被一个或者多个以下基团取代：氘原子、卤素、氰基、羟基、氨基、C1‑4烷基氨基、二(C1‑4烷基)氨基、3
‑
6元环烷基氨基、C1‑6烷基、卤代C1‑6烷基、3
‑
6元环烷基、C1‑4烷氧基或3
‑
6元环烷氧基；R
g1
和R
g2
各自独立的为氢原子、C1‑6烷基、卤代C1‑6烷基、C2‑6烯基、C2‑6炔基、C3‑
10
环烷基
‑
(CH2)
m
‑
、C4‑
10
环烯基、3
‑
12元杂环基、
‑
(CH2)
m
‑
NR
h1
R
h2
、5
‑
14元杂芳基
‑
(CH2)
m
‑
、6
‑
14元芳基
‑
(CH2)
m
‑
或R
g1
和R
g2
与连接的N原子一起形成3
‑
12元杂环基；R
h1
和R
h2
各自独立地为氢原子、C1‑6烷基、C2‑6烯基、C2‑6炔基、C3‑
10
环烷基或R
h1
和R
h2
与连接的N原子一起形成3
‑
12元杂环基；Y1和Y2各自独立地为O或NR
i
；R
i
为氢原子、C1‑6烷基或3
‑
6元环烷基；
n为1或2；t1、m各自独立地为0、1、2、3、4或5；t2、p各自独立地为1、2、3、4或5。2.根据权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐、立体异构体、互变异构体、氘代物、氮氧化物、前药、水合物或溶剂化物，其中，在式I中，A环为5
‑
14元杂芳基、3
‑
12元杂环基、3
‑
12元环烯基或N
‑
氧化吡啶基；优选地，A环为5
‑
6元杂芳基、3
‑
12元杂环基、5
‑
6元环烯基或N
‑
氧化吡啶基；优选地，A环选自如下基团中的一种：3.根据权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐、立体异构体、互变异构体、氘代物、氮氧化物、前药、水合物或溶剂化物，其中，在式I中，X1为不存在、N或C(R
a
)
n
，X2为N或C(R
a
)
n
；或，当X1和X2为C(R
a
)
n
时，R
a
与所对应连接地C形成3
‑
12元杂环基、5
‑
14元杂芳基或6
‑
14元芳基；或，当X1为C(R
a
)
n
，X2为N或X1为N，X2为C(R
a
)
n
时，R
a
与连接的C以及N连接形成3
‑
12元杂环基或5
‑
14元杂芳基；R
a
各自独立地为氢原子、氘原子、卤素、氰基、C1‑6烷基、C1‑6烷氧基、C1‑6烷氧基
‑
(CH2)
m
‑
、氨基、C1‑4烷基氨基、二(C1‑4烷基)氨基、3
‑
12元环烷基
‑
(CH2)
m
‑
或氧代(＝O)，所述地R
a
不为氢原子、氘原子、卤素、氰基和氧代(＝O)时，可以任选地被一个或者多个氘原子或卤素取代；n为1或2；m各自独立地为0、1、2、3、4或5；优选地，X1为N或C(R
a
)
n
、X2为N或C(R
a
)
n
；或，当X1和X2...

【专利技术属性】
技术研发人员：张培龙，李功，石和鹏，李祥秋，兰文丽，薛海，李琳娜，
申请(专利权)人：北京鞍石生物科技有限责任公司，
类型：发明
国别省市：