大环化合物及其制备方法和应用技术

本申请涉及大环化合物及其制备方法和应用，所述大环化合物具有下式I所示的结构：其中，A、B、D、R1、R2、R3、R4、R5、Z、X、m、n、p如说明书所定义。本申请的大环化合物既能克服EGFR C797S突变，又能克服EGFR T790M突变，而且选择性较高。而且选择性较高。

【技术实现步骤摘要】
大环化合物及其制备方法和应用


[0001]本专利技术涉及大环化合物及其制备方法和应用，特别涉及抑制、调节和/或调控EGFR激酶的信号转导的化合物、它们的制备方法、含有它们的药物组合物以及它们的应用。

技术介绍

[0002]蛋白激酶是信号传导途径的酶组分，它催化末端磷酸盐从ATP迁移至蛋白的酪氨酸、丝氨酸和/或苏氨酸残基的羟基。因此，抑制蛋白激酶功能的化合物是评估蛋白激酶活动的生理学结果的有价值的工具。哺乳动物的正常或突变蛋白激酶的过表达或不适当表达已经成为广泛研究的主题，并已经被证实在许多疾病，包括糖尿病、血管生成、银屑病、再狭窄、眼病、精神分裂症、类风湿性关节炎、动脉粥样硬化、心血管疾病和癌症的发展中起到重要作用。蛋白激酶抑制剂在治疗人和动物疾病方面具有特别的用途。
[0003]EGFR是受体酪氨酸激酶ErbB受体家族成员。当EGFR在胞外与其配体EGF结合后，受体发生同型或异型二聚化和自身磷酸化，激活下游级联信号通路，最终促进细胞生长、增殖和分裂等。EGFR的过度表达(上调)或过度活动已证实与许多癌症相关，包括头颈部癌、卵巢癌、宫颈本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.一种式I所示的大环化合物或其药学上可接受的盐、立体异构体、消旋体、互变异构体、同位素标记物、氮氧化物、前药分子、水合物或溶剂化物：其中，在式I中，环A和环B各自独立地为6
‑
10元单环芳环或二环芳环、包含1
‑
4个独立地选自N，O和S杂原子的5
‑
10元单环杂芳环或二环杂芳环、或包含1
‑
4个独立地选自N，O和S杂原子的5
‑
10元单环杂环或二环杂环，所述的6
‑
10元单环芳环或二环芳环、包含1
‑
4个独立地选自N，O和S杂原子的5
‑
10元单环杂芳环或二环杂芳环、或包含1
‑
4个独立地选自N，O和S杂原子的5
‑
10元单环杂环或二环杂环任选地被一个或多个独立地选自以下的取代基所取代：C1‑6烷基、C2‑6烯基、C2‑6炔基、卤代C1‑6烷基、C1‑6烷氧基、卤代C1‑6烷氧基、C3‑6环烷基、卤代C3‑6环烷基、C3‑6环烷氧基、卤代C3‑6环烷氧基、C1‑6烷氧基
‑
C1‑6烷基、羟基
‑
C1‑6烷基、氨基
‑
C1‑6烷基、C1‑6烷基
‑
氨基
‑
C1‑6烷基、二(C1‑6烷基)
‑
氨基
‑
C1‑6烷基、氧代、卤素、羟基、氰基、氰基
‑
C1‑6烷基、氨基、C1‑6烷基
‑
氨基、二(C1‑6烷基)
‑
氨基、C3‑6环烷基
‑
氨基、C1‑6烷基
‑
羰基、C3‑6环烷基
‑
羰基、C1‑6烷基
‑
氨基
‑
酰基、二(C1‑6烷基)
‑
氨基
‑
酰基、C3‑6环烷基
‑
氨基
‑
酰基、C1‑6烷基
‑
酰基
‑
氨基、被一个或多个R
m
取代或未被取代的包含1
‑
4个独立地选自N，O和S杂原子的5
‑
10元杂芳基、被一个或多个R
m
取代或未被取代的6
‑
10元芳基、被一个或多个R
m
取代或未被取代的包含1
‑
2个独立地选自N，O和S杂原子的4
‑
7元杂环基、被一个或多个R
m
取代或未被取代的包含1
‑
2个独立地选自N，O和S杂原子的4
‑
7元杂环基
‑
C1‑6烷基、
‑
S(＝O)2R
a
、
‑
S(＝O)2NR
a
R
b
、
‑
P(＝O)R
a
R
b
、
‑
P(＝O)R
a
NR
b
R
c
、
‑
P(＝S)R
a
R
b
、
‑
P(＝S)R
a
NR
b
R
c
、R
b
S(＝O)2N(R
a
)
‑
，其中所述C1‑6烷基、C2‑6烯基、卤代C1‑6烷基、C1‑6烷氧基、卤代C1‑6烷氧基、C3‑6环烷基、卤代C3‑6环烷基、C3‑6环烷氧基、卤代C3‑6环烷氧基、C1‑6烷氧基
‑
C1‑6烷基、羟基
‑
C1‑6烷基、氨基
‑
C1‑6烷基、C1‑6烷基
‑
氨基
‑
C1‑6烷基、二(C1‑6烷基)
‑
氨基
‑
C1‑6烷基、氰基
‑
C1‑6烷基、C1‑6烷基
‑
氨基、二(C1‑6烷基)
‑
氨基、C3‑6环烷基
‑
氨基、C1‑6烷基
‑
羰基、C3‑6环烷基
‑
羰基、C1‑6烷基
‑
氨基
‑
酰基、二(C1‑6烷基)
‑
氨基
‑
酰基、C3‑6环烷基
‑
氨基
‑
酰基、C1‑6烷基
‑
酰基
‑
氨基、被一个或多个R
m
取代或未被取代的包含1
‑
2个独立地选自N，O和S杂原子的4
‑
7元杂环基、被一个或多个R
m
取代或未被取代的包含1
‑
2个独立地选自N，O和S杂原子的4
‑
7元杂环基
‑
C1‑6烷基、
‑
S(＝O)2R
a
、
‑
S(＝O)2NR
a
R
b
、
‑
P(＝O)R
a
R
b
、
‑
P(＝O)R
a
NR
b
R
c
、
‑
P(＝S)R
a
R
b
、
‑
P(＝S)R
a
NR
b
R
c
、R
b
S(＝O)2N(R
a
)
‑
可选择地和它们所连接的碳原子一起形成环，所述的C1‑6烷基、C2‑6烯基、C2‑6炔基、卤代C1‑6烷基、C1‑6烷氧基、卤代C1‑6烷氧基、C3‑6环烷基、卤代C3‑6环烷基、C3‑6环烷氧基、卤代C3‑6环烷氧基、C1‑6烷氧基
‑
C1‑6烷基、羟基
‑
C1‑6烷基、氨基
‑
C1‑6烷基、C1‑6烷基
‑
氨基
‑
C1‑6烷基、二(C1‑6烷基)
‑
氨基
‑
C1‑6烷基、氰基
‑
C1‑6烷基、C1‑6烷基
‑
氨基、二(C1‑6烷基)
‑
氨基、C3‑6环烷基
‑
氨基、C1‑6烷基
‑
羰基、C3‑6环烷基
‑
羰基、C1‑6烷基
‑
氨基
‑
酰基、二(C1‑6烷基)
‑
氨基
‑
酰基、C3‑6环烷基
‑
氨基
‑
酰基、C1‑6烷基
‑
酰基
‑
氨基、被一个或多个R
m
取代或未被取代的包含1
‑
4个独立地选自N，O和S杂原子的
5
‑
10元杂芳基、被一个或多个R
m
取代或未被取代的6
‑
10元芳基、被一个或多个R
m
取代或未被取代的包含1
‑
2个独立地选自N，O和S杂原子的4
‑
7元杂环基、被一个或多个R
m
取代或未被取代的包含1
‑
2个独立地选自N，O和S杂原子的4
‑
7元杂环基
‑
C1‑6烷基
‑
可以任选地被一个或多个独立地选自以下的取代基所取代：卤素、氰基、氨基、羟基、C1‑6烷基、C1‑6烷氧基、C1‑6烷氧基
‑
C1‑6烷基、C3‑6环烷基、C1‑6烷基
‑
氨基、二(C1‑6烷基)
‑
氨基、4
‑
7元杂环基和4
‑
7元杂环基
‑
C1‑6烷基；环D为6
‑
10元单环芳环或二环芳环、包含1
‑
4个独立地选自N，O和S杂原子的5
‑
10元单环杂芳环或二环杂芳环、包含1
‑
4个独立地选自N，O和S杂原子的5
‑
10元单环杂环或二环杂环、或C5‑7环烷；R1、R2、R4和R5其中1个为弹头基团，当R1为弹头基团时，R2、R4和R5各自独立地为R6；当R2为弹头基团时，R1、R4和R5各自独立地为R6；当R4为弹头基团时，R1、R2和R5各自独立地为R6；或当R5为弹头基团时，R1、R2和R4各自独立地为R6；R3和R6各自独立地为包含1
‑
3个独立地选自N，O或S杂原子的3
‑
11元单环或桥环或螺环杂环基
‑
C0‑3烷基、氨基、C1‑6烷基
‑
氨基、C3‑6环烷基
‑
氨基、二(C1‑6烷基)
‑
氨基、C1‑6烷氧基
‑
C1‑6烷基
‑
氨基、4
‑
6元杂环基
‑
C1‑6烷基
‑
氨基、二(C1‑6烷基)
‑
氨基
‑
C1‑6烷基
‑
氨基、二(C1‑6烷基)
‑
氨基
‑
C1‑6烷氧基
‑
C1‑6烷基
‑
氨基、氢原子、卤素、羟基、氰基、C1‑6烷基、卤代C1‑6烷基、羟基
‑
C1‑6烷基、羟基
‑
C1‑6烷氧基、C1‑6烷氧基
‑
C1‑6烷基、氰基
‑
C1‑6烷基、二(C1‑6烷基)
‑
氨基
‑
C1‑6烷基、C3‑6环烷基
‑
氨基
‑
C1‑6烷基、二(C1‑6烷基)
‑
氨基
‑
C1‑6烷氧基
‑
C1‑6烷基、二(C1‑6烷基)
‑
氨基
‑
C1‑6烷基
‑
氨基
‑
C1‑6烷基、C1‑6烷氧基、二(C1‑6烷基)
‑
氨基
‑
C1‑6烷氧基、C1‑6烷基
‑
羰基、C3‑6环烷基
‑
羰基、C1‑6烷氧基
‑
羰基、包含1
‑
3个独立地选自N，O或S的杂原子的3
‑
7元杂环基
‑
羰基、C1‑6烷基
‑
羰基
‑
C1‑6烷基、C1‑6烷基
‑
氨基酰基
‑
C1‑6烷基、包含1
‑
3个独立地选自N，O或S的杂原子的3
‑
7元杂环基
‑
羰基
‑
C1‑6烷基、C1‑6烷基
‑
OC(O)
‑
C1‑6烷基、或包含1
‑
3个独立地选自N，O或S杂原子的3
‑
11元单环或桥环或螺环杂环基，所述包含1
‑
3个独立地选自N，O或S杂原子的3
‑
11元单环或桥环或螺环杂环基
‑
C0‑3烷基、C1‑6烷基
‑
氨基、C3‑6环烷基
‑
氨基、二(C1‑6烷基)
‑
氨基、C1‑6烷氧基
‑
C1‑6烷基
‑
氨基、4
‑
6元杂环基
‑
C1‑6烷基
‑
氨基、二(C1‑6烷基)
‑
氨基
‑
C1‑6烷基
‑
氨基、二(C1‑6烷基)
‑
氨基
‑
C1‑6烷氧基
‑
C1‑6烷基
‑
氨基、C1‑6烷基、卤代C1‑6烷基、羟基
‑
C1‑6烷基、羟基
‑
C1‑6烷氧基、C1‑6烷氧基
‑
C1‑6烷基、氰基
‑
C1‑6烷基、二(C1‑6烷基)
‑
氨基
‑
C1‑6烷基、C3‑6环烷基
‑
氨基
‑
C1‑6烷基、二(C1‑6烷基)
‑
氨基
‑
C1‑6烷氧基
‑
C1‑6烷基、二(C1‑6烷基)
‑
氨基
‑
C1‑6烷基
‑
氨基
‑
C1‑6烷基、C1‑6烷氧基、二(C1‑6烷基)
‑
氨基
‑
C1‑6烷氧基、C1‑6烷基
‑
羰基、C3‑6环烷基
‑
羰基、C1‑6烷氧基
‑
羰基、包含1
‑
3个独立地选自N，O或S的杂原子的3
‑
7元杂环基
‑
羰基、C1‑6烷基
‑
羰基
‑
C1‑6烷基、C1‑6烷基
‑
氨基酰基
‑
C1‑6烷基、包含1
‑
3个独立地选自N，O或S的杂原子的3
‑
7元杂环基
‑
羰基
‑
C1‑6烷基、C1‑6烷基
‑
OC(O)
‑
C1‑6烷基、或包含1
‑
3个独立地选自N，O或S杂原子的3
‑
11元单环或桥环或螺环杂环基可以任选地被一个或多个独立地选自下组的取代基所取代：C1‑6烷基、卤代C1‑6烷基、C1‑6烷氧基、卤代C1‑6烷氧基、C3‑6环烷基、卤代C3‑6环烷基、C3‑6环烷氧基、卤代C3‑6环烷氧基、C1‑6烷氧基
‑
C1‑6烷基、C3‑6环烷基
‑
C1‑6烷基、C1‑6烷基
‑
O(O)C
‑
、C1‑6烷基
‑
羰基、氧代、卤素、羟基、C1‑6烷基氨基、二(C1‑6烷基)氨基、被1个或多个C1‑6烷基、C1‑6烷氧基、氧代、卤素取代的包含1
‑
3个独立地选自N，O或S的杂原子的5
‑
7元杂环基；或者，R3与环D上除与R3连接的原子之外的任意原子一起，或者，R3和R6与所连接的原子
一起任选地形成由3
‑
10个原子组成的杂环，所述杂环包含1
‑
3个选自N，O或S杂原子并且杂环上可选地进一步被一个或多个选自C1‑6烷基、卤素、6
‑
10元芳基、包含1
‑
3个独立地选自N，O或S的杂原子的5
‑
10元杂芳基、包含1
‑
3个独立地选自N，O或S的杂原子的5
‑
10元杂环基、卤代C1‑6烷基、羟基、氰基、卤素、C1‑6烷氧基、4
‑
6元杂环基烷基、C1‑6烷基氨基和二(C1‑6烷基)氨基所取代；弹头基团为R7、
‑
Y1(CR
a
R
b
)
q
NR7R8、、R7为为或C1‑6烷基C(O)；Y1、Y2和Y3各自独立地为化学键、O、NR8、S、S(O)2、CR8R
16
、羰基、
‑
氨基
‑
酰基、
‑
酰基
‑
氨基、
‑
O(CO)
‑
或
‑
(CO)O
‑
；M为化学键、被一个或多个R
m
取代或未被取代的
‑
C1‑6烷基
‑
、被一个或多个R
m
取代或未被取代的
‑
C3‑6环烷基
‑
、被一个或多个R
m
取代或未被取代的
‑
C3‑6环烷基
‑
C1‑6烷基
‑
、被一个或多个R
m
取代或未被取代的
‑
C1‑6烷基
‑
氨基
‑
C1‑6烷基
‑
、被一个或多个R
m
取代或未被取代的包含1
‑
2个独立地选自N，O和S杂原子的
‑4‑
7元杂环基
‑
、被一个或多个R
m
取代或未被取代的包含1
‑
2个独立地选自N，O和S杂原子的
‑4‑
7元杂环基
‑
C1‑6烷基
‑
；R8为氢原子、C1‑6烷基、C3‑6环烷基、或包含1
‑
2个独立地选自N，O和S杂原子且任选的被氧代取代的5
‑
7元杂环基；R9和R
10
独立地为氢原子、卤素、氰基、C1‑6烷基、卤代C1‑6烷基、C3‑6环烷基、或杂环基烷基；R
11
为氢原子、C1‑6烷基、C1‑6烷氧基、C3‑6环烷基、C3‑6环烷氧基、C1‑6烷氧基
‑
C1‑6烷基、C3‑6环烷基
‑
C1‑6烷基、氨基、C1‑6烷基氨基、二(C1‑6烷基)氨基、包含1
‑
3个独立地选自N，O或S杂原子的4
‑
10元杂环基，所述C1‑6烷基、C1‑6烷氧基、C3‑6环烷基、C3‑6环烷氧基、C1‑6烷氧基
‑
C1‑6烷基、C3‑6环烷基
‑
C1‑6烷基、C1‑6烷基氨基、二(C1‑6烷基)氨基、包含1
‑
3个独立地选自N，O或S杂原子的4
‑
10元杂环基可以任选地被一个或多个独立地选自以下的基团所取代：卤素、羟基、氰基；R
12
和R
13
各自独立地为氢原子、C1‑6烷基、C3‑7环烷基、包含1
‑
3个独立地选自N，O或S杂原子的4
‑
10元杂环基、或R
12
和R
13
与NR
12
R
13
中的N一起形成包含1
‑
3个独立地选自N，O或S杂原子的4
‑
10元杂环基，所述C1‑6烷基、C3‑7环烷基、包含1
‑
3个独立地选自N，O或S杂原子的4
‑
10元杂环基、或R
12
和R
13
与NR
12
R
13
中的N一起形成包含1
‑
3个独立地选自N，O或S杂原子的4
‑
10元杂环基可以任选地被一个或多个独立地选自下组的取代基所取代：C1‑6烷基、卤代C1‑6烷基、
环烷基、C3‑6环烷氧基、卤代C3‑6环烷氧基、C1‑6烷氧基
‑
C1‑6烷基、羟基
‑
C1‑6烷基、氨基
‑
C1‑6烷基、C1‑6烷基
‑
氨基
‑
C1‑6烷基、氧代、卤素、羟基、氰基、氰基
‑
C1‑6烷基、氨基、C1‑6烷基
‑
氨基、二(C1‑6烷基)
‑
氨基、二(C1‑6烷基)
‑
氨基
‑
C1‑6烷基、C3‑6环烷基
‑
氨基、C1‑6烷基
‑
羰基、C1‑6烷基
‑
氨基
‑
酰基、二(C1‑6烷基)
‑
氨基
‑
酰基、C3‑6环烷基
‑
氨基
‑
酰基、C1‑6烷基
‑
酰基
‑
氨基、C1‑6烷基
‑
O(O)C
‑
、C1‑6烷基
‑
C(O)O
‑
或C1‑6烷基
‑
砜基；Z为N、O、S、CO、S(O)2、
‑
氨基
‑
酰基、
‑
酰基
‑
氨基、
‑
O(CO)
‑
、
‑
(CO)O
‑
、CR
19
、C3‑7环烷基或3
‑
7元杂环基，所述C3‑7环烷基和3
‑
7元杂环基可以任选独立地被一个或多个R
18
所取代；R
19
独立地为氢原子、C1‑6烷基或C3‑6环烷基；m和n独立地为0、1、2、3或4；p为0、1、2或3。2.根据权利要求1所述的大环化合物或其药学上可接受的盐、立体异构体、消旋体、互变异构体、同位素标记物、氮氧化物、前药分子、水合物或溶剂化物，其中，在式I中：环A和环B各自独立地为苯环、或包含1
‑
2个独立地选自N，O和S杂原子的5
‑
6元杂芳环，所述的苯环或5
‑
6元杂芳环可以任选地被一个或多个独立地选自以下的取代基所取代：C1‑6烷基、C2‑6烯基、C2‑6炔基、卤代C1‑6烷基、C1‑6烷氧基、卤代C1‑6烷氧基、C3‑6环烷基、卤代C3‑6环烷基、C3‑6环烷氧基、C1‑6烷氧基
‑
C1‑6烷基、羟基
‑
C1‑6烷基、氨基
‑
C1‑6烷基、氧代、卤素、羟基、氰基、氰基
‑
C1‑6烷基、氨基、C1‑6烷基
‑
氨基、二(C1‑6烷基)
‑
氨基、C1‑6烷基
‑
氨基
‑
C1‑6烷基、二(C1‑6烷基)
‑
氨基
‑
C1‑6烷基、C3‑6环烷基
‑
氨基，所述的C1‑6烷基、C2‑6烯基、C2‑6炔基、卤代C1‑6烷基、C1‑6烷氧基、卤代C1‑6烷氧基、C3‑6环烷基、卤代C3‑6环烷基、C3‑6环烷氧基、C1‑6烷氧基
‑
C1‑6烷基、羟基
‑
C1‑6烷基、氨基
‑
C1‑6烷基、氰基
‑
C1‑6烷基、C1‑6烷基
‑
氨基、二(C1‑6烷基)
‑
氨基、C1‑6烷基
‑
氨基
‑
C1‑6烷基、二(C1‑6烷基)
‑
氨基
‑
C1‑6烷基、C3‑6环烷基
‑
氨基可以任选地被一个或多个独立地选自以下取代基所取代：卤素、氰基、氨基、羟基、C1‑6烷基、C1‑6烷氧基、C3‑6环烷基、C1‑6烷基
‑
氨基和4
‑
7元杂环基；优选地，在式I中，环A和环B各自独立地为苯环、吡啶、嘧啶、哒嗪、吡嗪、吡唑、吡咯、噻吩、咪唑、噁唑、异噁唑、呋喃、噻唑、异噻唑，所述的苯环、吡啶、嘧啶、哒嗪、吡嗪、吡唑、吡咯、噻吩、咪唑、噁唑、异噁唑、呋喃、噻唑和异噻唑可以任选地被一个或多个独立地选自以下取代基所取代：C1‑6烷基、C2‑6烯基、C2‑6炔基、卤代C1‑4烷基、C1‑6烷氧基、卤代C1‑6烷氧基、C3‑6环烷基、卤代C3‑6环烷基、C3‑6环烷氧基、卤代C3‑6环烷氧基、C1‑6烷氧基
‑
C1‑6烷基、羟基
‑
C1‑6烷基、氨基
‑
C1‑6烷基、C1‑6烷基
‑
氨基
‑
C1‑6烷基、氧代、卤素、羟基、氰基、氰基
‑
C1‑6烷基、氨基、C1‑6烷基
‑
氨基、二(C1‑6烷基)
‑
氨基、二(C1‑6烷基)
‑
氨基
‑
C1‑6烷基和C3‑6环烷基
‑
氨基。3.根据权利要求1或2所述的大环化合物或者药学上可接受的盐、立体异构体、消旋体、互变异构体、同位素标记物、氮氧化物、前药分子、水合物或溶剂化物，其中，在式I中：环D为苯环、包含1
‑
3个独立地选自N，O和S杂原子的5
‑
6元杂芳环、包含1
‑
2个独立地选自N，O和S杂原子的5
‑
7元杂环或环己环；优选地，在式I中，环D为苯环、吡啶、嘧啶、吡嗪、哒嗪、哌啶、哌嗪、吡唑、咪唑或环己烷。4.根据权利要求1至3中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐、立体异构体、消旋体、互变异构体、同位素标记物、氮氧化物、前药分子或溶剂合物，其中，在式I中：R1、R2、R4和R5其中1个为弹头基团，当R1为弹头基团时，R2、R4和R5各自独立地为R6，当R2为弹头基团时，R1、R4和R5各自独立地为R6；当R4为弹头基团时，R1、R2和R5各自独立地为R6；或当
R5为弹头基团时，R1、R2和R4各自独立地为R6；R3和R6各自独立地为包含1
‑
3个独立地选自N，O或S杂原子的3
‑
11元单环或桥环或螺环杂环基
‑
C0‑3烷基、氢原子、卤素、羟基、氰基、C1‑6烷基、卤代C1‑6烷基、羟基
‑
C1‑6烷基、羟基
‑
C1‑6烷氧基、C1‑6烷氧基
‑
C1‑6烷基、二(C1‑6烷基)
‑
氨基
‑
C1‑6烷基、C3‑6环烷基
‑
氨基
‑
C1‑6烷基、二(C1‑6烷基)
‑
氨基
‑
C1‑6烷氧基
‑
C1‑6烷基、二(C1‑6烷基)
‑
氨基
‑
C1‑6烷基
‑
氨基
‑
C1‑6烷基、C1‑6烷氧基、二(C1‑6烷基)
‑
氨基
‑
C1‑6烷氧基、C1‑6烷基
‑
羰基、C1‑6烷氧基
‑
羰基、或包含1
‑
3个独立地选自N，O或S的杂原子的3
‑
7元杂环基
‑
羰基，所述包含1
‑
3个独立地选自N，O或S杂原子的3
‑
11元单环或桥环或螺环杂环基
‑
C0‑3烷基、C1‑6烷基、卤代C1‑6烷基、羟基
‑
C1‑6烷基、羟基
‑
C1‑6烷氧基、C1‑6烷氧基
‑
C1‑6烷基、二(C1‑6烷基)
‑
氨基
‑
C1‑6烷基、C3‑6环烷基
‑
氨基
‑
C1‑6烷基、二(C1‑6烷基)
‑
氨基
‑
C1‑6烷氧基
‑
C1‑6烷基、二(C1‑6烷基)
‑
氨基
‑
C1‑6烷基
‑
氨基
‑
C1‑6烷基、C1‑6烷氧基、二(C1‑6烷基)
‑
氨基
‑
C1‑6烷氧基、C1‑6烷基
‑
羰基、C1‑6烷氧基
‑
羰基、或包含1
‑
3个独立地选自N，O或S的杂原子的3
‑
7元杂环基
‑
羰基可以任选地被一个或多个独立地选自下组的取代基所取代：C1‑6烷基、卤代C1‑6烷基、C1‑6烷氧基、卤代C1‑6烷氧基、C3‑6环烷基、C3‑6环烷氧基、C1‑6烷氧基
‑
C1‑6烷基、C3‑6环烷基
‑
C1‑6烷基、C1‑6烷基
‑
O(O)C
‑
、C1‑6烷基
‑
羰基、氧代、卤素、羟基、C1‑6烷基氨基、二(C1‑6烷基)
‑
氨基、可被1个或多个C1‑6烷基、C1‑6烷氧基、氧代、卤素取代的包含1
‑
3个独立地选自N，O或S的杂原子的5
‑
7元杂环基；弹头基团为R7、
‑
Y1(CR
a
R
b
)
q
NR7R8、、R7为Y1、Y2和Y3各自独立地为化学键、O或NR8；R8为氢原子、C1‑6烷基或C3‑6环烷基；R9和R
10
独立地为氢原子、卤素或氰基；R
12
和R
13
各自独立地为氢原子、C1‑6烷基、C3‑6环烷基、或R
12
和R
13
与NR
12
R
13
中的N一起形成包含1
‑
3个独立地选自N，O或S杂原子的4
‑
7元杂环，所述C1‑6烷基、C3‑6环烷基和形成的包含1
‑
3个独立地选自N，O或S杂原子的4
‑
7元杂环可以任选地被一个或多个独立地选自下组的取代基所取代：C1‑6烷基、C1‑6烷氧基、C3‑6环烷基、C3‑6环烷氧基、卤素、羟基、氰基、C1‑6烷基
‑
氨基、二(C1‑6烷基)
‑
氨基、C3‑6环烷基
‑
氨基、被一个或多个R
m
取代或未被取代的包含N，O或S杂原子的3
‑
7元杂环基和C1‑6烷基
‑
羰基；R
14
和R
15
独立地为氢原子、C1‑6烷基或R
14
和R
15
与所连接的碳原子一起形成C3‑6环烷基；R
a
、R
b
、R
c
和R
d
各自独立地为氢原子、氘原子、卤素、羟基、氰基、氧代、C1‑6烷基、C3‑6环烷基、C3‑6环烷基
‑
C1‑6烷基、C1‑6烷氧...

【专利技术属性】
技术研发人员：张培龙，李功，兰文丽，薛宝玉，
申请(专利权)人：北京鞍石生物科技有限责任公司，
类型：发明
国别省市：