稠合四环类衍生物、其制备方法及其在医药上的应用技术

本公开涉及稠合四环类衍生物、其制备方法及其在医药上的应用。具体而言，本公开涉及一种通式(I)所示的稠合四环类衍生物、其制备方法及含有该衍生物的药物组合物以及其作为治疗剂，特别是作为KRAS抑制剂的用途。特别是作为KRAS抑制剂的用途。特别是作为KRAS抑制剂的用途。

【技术实现步骤摘要】
稠合四环类衍生物、其制备方法及其在医药上的应用


[0001]本公开属于医药领域，涉及稠合四环类衍生物、其制备方法及含有该衍生物的药物组合物以及其作为治疗剂，特别是作为KRAS抑制剂的用途。

技术介绍

[0002]RAS(Rat Sarcoma Viral Oncogene Homolog)家族属于小GTP酶超家族，广泛表达于各类真核生物。人体中有三种RAS基因(HRAS、KRAS和NARS)，可表达为四种高度相关的RAS小GTP酶(HRAS、KRAS4A、KARS4B和NRAS)。其作为GDP
‑
GTP调控的二元开关发生作用。通常情况下它们有两种表现形式：非激活状态下的GDP(二磷酸鸟苷)结合形式和激活状态下的GTP(三磷酸鸟苷)结合形式。RAS蛋白通过在两种活性状态间切换，来调控包括RAF
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MEK
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ERK、PI3K/Akt/mTOR在内的多个下游通路，从而影响细胞的生长、增殖和分化(Nat Rev Cancer,2007,7,295
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308)。RAS基因在胰腺癌、结本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.一种通式(I)所示的化合物或其阻转异构体、互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式、或其可药用的盐，其中：G为N或C；R
1a
和R
1b
相同或不同，且各自独立地选自氢原子、卤素、烷基、卤代烷基和羟烷基；R2相同或不同，且各自独立地选自氢原子、卤素、烷基、烷氧基、卤代烷基、氰基、氨基、硝基、羟基、羟烷基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基，其中所述的烷基、烷氧基、卤代烷基、羟烷基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基各自独立地任选被选自卤素、烷基、烷氧基、卤代烷基、氰基、氨基、硝基、羟基、羟烷基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基中的一个或多个取代基所取代；R3相同或不同，且各自独立地选自氢原子、烷基、卤代烷基和羟烷基；R4为卤素；s为0、1、2、3、4或5；t为0、1、2、3或4。2.根据权利要求1中所述的通式(I)所示的化合物或其阻转异构体、互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式、或其可药用的盐，其为通式(Ia)或(Ib)所示的化合物或其阻转异构体、互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式、或其可药用的盐：其中G、R
1a
、R
1b
、R2‑
R4、s和t如权利要求1中所定义。3.根据权利要求1或2中所述的通式(I)所示的化合物或其阻转异构体、互变异构体、内
消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式、或其可药用的盐，其为通式(Ia
‑
1)或(Ia
‑
2)所示的化合物或其阻转异构体、互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式、或其可药用的盐：其中R3相同或不同，且各自独立地选自烷基、卤代烷基和羟烷基；G、R
1a
、R
1b
、R2、R4和s如权利要求1中所定义。4.根据权利要求1至3中任一项所述的通式(I)所示的化合物或其阻转异构体、互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式、或其可药用的盐，其中G为N。5.根据权利要求1至4中任一项所述的通式(I)所示的化合物或其阻转异构体、互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式、或其可药用的盐，其中R
1a
和R
1b
相同或不同，且各自独立地为氢原子或卤素；优选R
1a
为氢原子或卤素，R
1b
为卤素。6.根据权利要求1至5中任一项所述的通式(I)所示的化合物或其阻转异构体、互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式、或其可药用的盐，其中R2相同或不同，且各自独立地为C1‑6烷基。7.根据权利要求1至6中任一项所述的通式(I)所示的化合物或其阻转异构体、互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式、或其可药用的盐，其中R3相同或不同，且各自独立地为C1‑6烷基。8.根据权利要求1至7中任一项所述的通式(I)所示的化合物或其阻转异构体、互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式、或其可药用的盐，其中R4为氟或氯。9.根据权利要求1至8中任一项所述的通式(I)所示的化合...

【专利技术属性】
技术研发人员：陆标，桂斌，贺峰，陶维康，
申请(专利权)人：上海恒瑞医药有限公司，
类型：发明
国别省市：