本发明专利技术涉及一种格拉司琼药物中间体高纯度１－甲基吲唑－３－羧酸的生产方法。步骤包括：１－氢吲唑－３－羧酸在碱性条件下和硫酸二甲酯反应生成１－甲基吲唑－３－羧酸和２－甲基吲唑－３－羧酸的混合物，然后酯化生成甲酯，将生成的甲酯溶于二氯甲烷中，未反应的２－甲基吲唑－３－羧酸不溶解通过过滤除去，然后分别通过精制手段即可得到高纯度的１－甲基吲唑－３－羧酸，ＨＰＬＣ纯度可达９９．９８％～９９．９９％，同时可得副产２－甲基吲唑－３－羧酸。本发明专利技术得到的１－甲基吲唑－３－羧酸纯度高，避免了反复精制而造成收率低，而且２甲基产物难除去的难题，同时可以有效回收２－甲基吲唑－３－羧酸，使副产物得到利用。
【技术实现步骤摘要】
本专利技术涉及一种，属于格拉司琼药物中间 体的精制提纯
技术介绍
盐酸格拉司琼是主要应用于抗癌辅助药物，1-甲基吲唑_3-羧酸为合成该药物 的中间体，l-甲基吲唑-3-羧酸的纯度直接影响到最终格拉司琼的纯度以及相关杂质的 含量，在欧洲药典中所有规定的杂质中，有2个杂质是由于1-甲基吲唑-3-羧酸不纯所造 成的，这2个杂质是l-氢吲唑-3-羧酸和2-甲基吲唑-3-羧酸，能否有效除去1-甲基吲 唑-3-羧酸中的这两个杂质非常重要。 US4946966和CN03100765公开了 1_甲基卩引唑-3-羧酸的制备方法，主要通过1-氢 吲唑_3-羧酸N甲基化而成，由于1-氢吲唑-3-羧酸有2个N原子存在，均有机会被甲基 化，尽管CN03100765中描述的精制1_甲基吲唑_3_羧酸的方法是10 12倍50%乙醇， 但需要2次以上才能达到99. 5%以上，2-甲基吲唑_3-羧酸的含量仍在0. 25% 0. 5%左 右。
技术实现思路
本专利技术的技术任务是提供一种简便、有效、安全的生产高纯度1-甲基吲唑-3-羧酸方法，从而为制备出高纯度的格拉司琼药物提供高纯度中间体。 专利技术概述 利用原料1-氢吲唑-3-羧酸N甲基化而得到的1-甲基吲唑_3-羧酸与2-甲基口引 唑-3-羧酸的混合物，本专利技术通过甲酯化的方法将混合物中的1-甲基吲唑-3-羧酸粗品提 取出来，方法简单易于操作，得到的l-甲基吲唑-3-羧酸产品。而且同时把不易甲酯化反应 的2-甲基喷唑-3-羧酸副产物也提取出来，经过精制而得到高纯度的2-甲基喷唑-3-羧酸。 专利技术详述 ，包括以下步骤 (1)由l-氢吲唑-3-羧酸在碱性条件下，和硫酸二甲酯反应生成1-甲基吲 唑-3-羧酸和2-甲基喷唑-3-羧酸的混合物；所得混合物中1-甲基喷唑-3-羧酸占约 80%，2-甲基吲唑-3-羧酸占约20%。 (2)将步骤(1)制得的混合物在硫酸的催化下，加入甲醇进行酯化反应，其中物料的质量比为混合物甲醇硫酸=i : 5 io : o. 25 o. 5，反应温度为甲醇的回流温度，反应时间为5 10小时。 反应完毕后，将反应得到的反应液经蒸馏回收部分甲醇，蒸出甲醇50 % 70 % (以甲醇加入量为基准计)，降温至20-30°C ，加水析出固体完全，将析出的固体烘干，将所 得固体1-甲基吲唑-3-羧酸甲酯粗品溶于有机溶剂进行提纯处理，过滤除去未反应物再进行分离，滤液经过蒸馏回收溶剂后，再加石油醚或甲醇(精制溶剂)重结晶，得到较纯的 1-甲基吲唑-3-羧酸甲酯结晶。 (3)将步骤(2)制得的1-甲基吲唑-3-羧酸甲酯通过常规方法碱水解，水解产物 用无机酸酸化得到1-甲基吲唑-3-羧酸粗品，纯度99. 95%以上，然后再通过醇精制得到 99. 98-99. 99%的高纯度的1-甲基吲唑-3-羧酸。 优选的，步骤(2)中酯化反应中的物料质量比为混合物甲醇硫酸=1:8: 0. 5，反应时间为io小时。这样i-甲基吲唑-3-羧酸反应比较完全而2-甲基吲唑-3-羧酸只有少量甲酯化。 优选的，步骤(2)反应完毕后，蒸出甲醇的量为甲醇加入量的50-55%，更优选的 蒸出甲醇的量为甲醇加入量的50% 。 优选的，步骤(2)所述加水的量以析出固体完全为基础，一般来说加水的量是甲 醇体积的l-3倍，优选水和甲醇的体积比为1 : l，在这一比例下产物可以全部析出，由于甲 醇不蒸干，从而减少了碳化或生成副产物的可能。 优选的，步骤(2)所述固体溶于有机溶剂进行提纯处理，所选有机溶剂选自二氯 甲烷，三氯甲烷或乙酸乙酯，其中优选二氯甲烷。由于未反应的2_甲基吲唑-3-羧酸和少 量的1-甲基吲唑_3-羧酸不溶解而直接被滤掉，滤液经过蒸除有机溶剂(如二氯甲烷)，再 加入精制溶剂(如石油醚)重结晶就得到高收率的1-甲基吲唑-3-羧酸甲酯，重结晶后的 滤液通过浓縮可以将1-甲基吲唑_3-羧酸甲酯再次回收，2-甲基吲唑-3-羧酸甲酯则由于 在石油醚中具有良好的溶解性能留在滤液中。所说1-甲基吲唑-3-羧酸甲酯的精制溶剂 可以选用石油醚或甲醇，其中优选石油醚。 步骤(2)滤除的未反应物主要成分是2_甲基吲唑-3-羧酸和少量的1-甲基吲 唑_3-羧酸，通过加入醇溶剂进行分离纯化，得副产物2-甲基吲唑-3-羧酸。所述醇溶剂 为乙醇、甲醇、乙醇水混合物或甲醇水混合物，优选无水乙醇，用无水乙醇重结晶，可以得到 含量在99. 5%以上纯度的2-甲基吲唑-3-羧酸。收率95%以上。 步骤(3)所述的1-甲基吲唑-3-羧酸甲酯碱水解可选价格低廉的氢氧化钠为反 应原料，水解反应温度以45°C 8(TC为宜，优选50°C。水解反应时间为5-10小时，优选8 小时。 步骤(3)所述的无机酸为工业盐酸、试剂级盐酸或工业级硫酸。本专利技术在试验中发现，由于工业盐酸含铁离子较多，会使产物颜色较深，同时会降低产率，所以优选试剂级盐酸或工业级硫酸。考虑硫酸价格较为便宜，所以优选工业级硫酸为酸化剂。 步骤(3)所述的粗品经醇精制，可选的醇为乙醇、甲醇、甲醇水溶液或乙醇水溶液，通过实验发现50%乙醇或更高浓度的乙醇收率不高，而选用甲醇溶解，浓縮后结晶，不仅收率高，得到的产物晶型，颜色，纯度都优于乙醇。因此优选甲醇进行醇精制。 步骤(1)中各反应物的用量按现有技术，在以上说明中没有特别限定的均按本领域常规选择即可。除以上所述及的技术特征的优选外，本专利技术的技术特点及优良效果还在于 本专利技术人在研究中意外发现，原料l-氢吲唑-3-羧酸N甲基化得到的1-甲基口引 唑-3-羧酸与2-甲基喷唑-3-羧酸的混合物中，1-甲基喷唑-3-羧酸和甲醇在硫酸催化下 甲酯化时很容易反应，反应很快，而2-甲基吲唑-3-羧酸在同样条件下却很难反应，几乎不反应。因此。因此通过甲酯化的方法就可以很容易把l-甲基吲唑-3-羧酸分离出来并加 以提纯，方法简单易于操作，得到的产品纯度高，收率高。此外，通过所述的甲酯化反应同时 把不反应的副产物也分离提取出来，再经过精制可得到高纯度的2-甲基吲唑-3-羧酸。 因此，本专利技术的方法，既能制得99. 98-99. 99%的高纯度的1_甲基吲唑_3-羧酸， 精制收率95%以上。同时还副产纯度99. 5%以上的2-甲基吲唑-3-羧酸，收率95%以上。附图说明 图1是专利技术实施例1精制产品的液相色谱(HPLC)，其中6. 698峰为1_甲基吲 唑_3-羧酸，峰高701273，峰面积146306，纯度99. 9951 % 。 图2是专利技术实施例1步骤(2)副产物的液相色谱(HPLC)，其中8. 0126(2)峰为 2_甲基喷唑-3-羧酸，峰高1715435，峰面积12391275，纯度99. 93%。 图3是实施例1中l-H吲唑-3-羧酸，1-甲基吲唑-3-羧酸，2_甲基吲唑_3_羧 酸混合HPLC图谱(目的是为了确定相对出峰时间)其中峰1为l-H吲唑-3-羧酸，，峰2 为1-甲基吲唑-3-羧酸，峰3为2-甲基吲唑-3-羧酸。 图4是实施例1步骤(3)制得1-甲基喷唑-3-羧酸HNMR图谱，HNMR : S 4. 1 (s， 3H) ; S 7. 3-7. 45 (， t， t， 2H) ， S 7. 7—8. 1 (， d， d， 2H) S 1本文档来自技高网...
【技术保护点】
高纯度１－甲基吲唑－３－羧酸的生产方法，包括以下步骤： （１）由１－氢吲唑－３－羧酸在碱性条件下，和硫酸二甲酯反应生成１－甲基吲唑－３－羧酸和２－甲基吲唑－３－羧酸的混合物； （２）将步骤（１）制得的混合物在硫酸的催化下，加入甲醇进行酯化反应，其中物料的质量比为混合物∶甲醇∶硫酸＝１∶５～１０∶０．２５～０．５，反应温度为甲醇的回流温度，反应时间为５～１０小时； 反应完毕后，将反应得到的反应液蒸馏回收部分甲醇，蒸出甲醇５０％～７０％（以甲醇加入量为基准计），降温至２０－３０℃，加水析出固体完全，将析出的固体烘干，将所得固体１－甲基吲唑－３－羧酸甲酯粗品溶于有机溶剂，过滤除去未反应物，滤液经过蒸馏回收溶剂后，再加重结晶溶剂石油醚或甲醇，得到较纯的１－甲基吲唑－３－羧酸甲酯结晶； （３）将步骤（２）制得的１－甲基吲唑－３－羧酸甲酯通过常规方法碱水解，水解产物用无机酸酸化得到１－甲基吲唑－３－羧酸粗品，纯度９９．９５％以上，然后再通过醇精制得到９９．９８－９９．９９％的高纯度的１－甲基吲唑－３－羧酸。
【技术特征摘要】
【专利技术属性】
技术研发人员：李志勇，丁伟达，李义，
申请(专利权)人：山东众诚药业股份有限公司，
类型：发明
国别省市：88[中国|济南]
还没有人留言评论。发表了对其他浏览者有用的留言会获得科技券。