一种恩替卡韦长效缓释微球及其制备工艺制造技术

本发明专利技术公开了一种恩替卡韦长效缓释微球及其制备工艺。本发明专利技术将恩替卡韦一水合物转换成恩替卡韦盐，提高了恩替卡韦在油相中溶解度，从而可将油相制备成澄清的溶液，有利于微球放大生产的过滤除菌，提高无菌保障水平；药物在微球中分布均匀，释放平稳，批间差异小；并且提高了微球的载药量和包封率。本发明专利技术采用乳化

【技术实现步骤摘要】
一种恩替卡韦长效缓释微球及其制备工艺


[0001]本专利技术属于药物制剂
，涉及恩替卡韦长效缓释微球及其制备工艺。

技术介绍

[0002]乙型病毒性肝炎（简称乙肝）是由乙肝病毒（hepatitis B virus，HBV）引起的、以肝脏炎性病变为主，并可引起多器官损害的一种疾病。乙肝广泛流行于世界各国，以非洲最多，接近6.1%，超过了艾滋病导致的死亡人数。由于人口增长、老龄化和队列效应，HBV相关死亡人数还在逐步增加，围产期传播发生在出生时从受感染的母亲到新生儿，占全世界HBV传播的大部分。
[0003]恩替卡韦，化学名称为2
‑
氨基
‑9‑
[(1S,3R,4S)
‑4‑
羟基
‑3‑
羟甲基
‑2‑
亚甲戊基]‑
1，9
‑
氢
‑6‑
H
‑
嘌呤
‑6‑
酮
‑
水合物。其化学结构式如下：恩替卡韦属于核苷类抗HBV药物，于2005年3月经美国FDA批准而成功上市，商品名Baraclude，2006年进入中国市场，商品名博路定。到目前为止，已在中国、巴西、印度尼西亚、阿根廷和墨西哥等多国获得批准。具有抗病毒作用强、副作用小、临床耐药率低的优点，是全球范围内治疗慢性乙型肝炎的首选一线用药。但在用药过程中存在两点问题：一是用药周期长而且患者自行停药率高。在治疗过程中擅自停药可导致病毒反跳，出现黄疸和肝功能代谢失常以及乙型肝炎严重急性发作。
[0004]二是食物摄入对恩替卡韦的吸收有明显影响：恩替卡韦与食物同服会导致药物吸收略有延迟。因此为提高恩替卡韦的疗效，应每天空腹服用，但空腹服药会加重恶心、呕吐、腹痛、腹泻、腹部不适和消化不良等不良反应，导致患者依从性差，治疗效果差。
[0005]目前已上市的恩替卡韦制剂均为口服制剂，有分散片、胶囊和口服液。将恩替卡韦开发成长效缓释微球能够解决患者每日口服用药不便及空腹服药引起的副作用，提高患者的依从性。
[0006]专利CN 104784136B公开了一种恩替卡韦片的制备工艺，该制备工艺是将聚乙二醇4000、共聚维酮80℃加热熔融，然后加入处方量恩替卡韦，搅拌使溶解，然后将此熔融液与乳糖和羧甲基淀粉钠混合制粒，20目筛整粒，加入处方量硬脂酸镁，混合均匀，压片而成。但是临床使用上对于部分患者，特别是儿童，老人或其它吞咽困难患者，普通片剂大大降低了患者的服药顺应性，且普通口服片剂溶出度不高，生物利用度较低。
[0007]专利CN 109984996A公开了一种恩替卡韦口服溶液的制备方法，该方法是向配料罐中加入总配液量60％的纯化水，加热控制纯化水的温度在60~80℃之间；搅拌状态下向配
料罐中缓慢加入处方量的山梨酸钾和恩替卡韦，搅拌直至完全溶解；搅拌状态下继续缓慢加入处方量的棉籽糖，搅拌直至全部溶解；将药液温度降至20~35
°
C，加入处方量的磷酸二氢钾和磷酸氢二钠，搅拌直至溶解完全；最后加入桔子香精，搅拌使溶液混合均匀；补足处方量剩余的水，搅拌使药液混合均匀；用0.45μm的过滤器循环过滤30分钟，取样检测各相关指标，待合格后进行灌装。该方法虽然解决了口服片剂吞咽困难、服药顺应性差的现象，但并未解决服药周期长、频率高和漏服错服等问题，给患者带来极大不便。
[0008]林凤云等采用乳化
‑
溶剂挥发法制备恩替卡韦微球（林凤云,罗易,何雄伟.恩替卡韦
‑
PLGA缓释微球的处方优化及体外释药研究,中国药房,2016,27（25）:3549
‑
3551）。制备工艺如下：精称适量恩替卡韦一水合物和丙交酯
‑
乙交酯共聚物（PLGA）溶解于二氯甲烷中，涡旋混匀，得到油相。将油相在冰浴条件下缓慢滴加至含有乳化剂PVA的水溶液（水相）中，同时以1000 r/min搅拌20min，再在室温以400r/min继续搅拌6h，挥发有机溶剂，静置沉淀。纯化水离心洗涤3次，减压干燥48h即可。但恩替卡韦一水合物在微球制备的常用溶剂如二氯甲烷，乙酸乙酯中溶解度小，采用该文章的制备工艺，无法将药物溶于二氯甲烷中，制备油相溶液。
[0009]由于恩替卡韦在微球制备的常用溶剂如二氯甲烷，乙酸乙酯中溶解度小，采用经典的乳化
‑
溶剂挥发工艺，无法实现有实际应用价值的微球载药量和包封率。专利CN 108938572B公开了一种恩替卡韦长效注射微球的制备方法，该专利为S/O/W
‑
乳化溶剂挥发工艺：采用气流粉碎工艺制得恩替卡韦微粉，加入到PLGA二氯甲烷溶液中得到恩替卡韦
‑
PLGA混悬液（S/O），将该混悬液超声并高速分散后，迅速滴入到0.5％~2％聚乙烯醇水溶液中(S/O/W)，800~1500r/min搅拌乳化3~5min，再迅速转入到0.1~0.5％聚乙烯醇水溶液中，磁力搅拌4~6h，过筛收集后冷冻干燥，得到微球。但该专利存在以下技术缺陷：（1）由于恩替卡韦在二氯甲烷中溶解度小，该专利采用S/O分散工艺，油相为混悬液，稳定性差，易沉降分层，造成微球之间药物含量差异大；（2）恩替卡韦以微粉形式分散在微球中，药物分布不均匀，容易造成释放曲线不平稳；（3）油相为混悬液，药物粒子为微米级粒子，因此不能过滤除菌，影响了放大生产的无菌控制，（4）该专利制备的微球载药量和包封率仍有一定的提高空间。
[0010]专利CN 105722503A公开了一种恩替卡韦微球的制备方法，该方法是将2.5g恩替卡韦溶于40.0g二甲基亚砜（第一次有机相）中，然后称取7.5gRG502H生物降解性高分子溶于27.0g二氯甲烷（第二次有机相）中，混合完全溶解的第一次有机相和第二次有机相而充分混合制成分散液后，将该分散液缓慢添加到20℃的0.5%聚乙烯醇水溶液相中同时利用L4RT混合器3000rpm剪切乳化，之后将固化温度调高到47℃使有机溶剂挥发，然后再降至20℃固化过滤微球，用注射用水清洗几次，冷冻干燥。
[0011]经过对比实验例表明，该专利的缺点如下：（1）所制备的油相为分散液，不有利于微球放大生产的过滤除菌，无菌条件不易得到保障；油相不够稳定、分散不均，不同批次含量差异较大且会影响药物释放不稳定。（2）采用该专利方法，对比实验例1所制备的微球包封率仅为29.84%，远达不到该专利宣称的80%。

技术实现思路

[0012]针对现有技术的不足，本专利技术公开一种恩替卡韦长效缓释微球及其制备方法。本
专利技术的技术特点在于：将恩替卡韦一水合物制备成恩替卡韦盐，提高药物在油相中的溶解度，油相可做成更为稳定的溶液，可以采用过滤除菌方式，实现无菌控制；微球中药物分散均匀，释放平稳；可实现较高的载药量和包封率。本专利技术乳化
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溶剂挥发法制备微球，工艺简便，易于放大应用。采用可生物降解的高分子材料丙交酯
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乙交酯共聚物为缓释载体，通过载体材料的降解缓慢本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.一种恩替卡韦长效缓释微球，其特征在于，所述微球包含恩替卡韦盐和丙交酯
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乙交酯共聚物，其中恩替卡韦盐的含量占微球总重量的10%~30%，丙交酯
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乙交酯共聚物的含量占微球总重量的70%~90%。2.根据权利要求1所述恩替卡韦长效缓释微球，其特征在于，所述丙交酯
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乙交酯共聚物中丙交酯和乙交酯的摩尔比为90:10~10:90；所述丙交酯
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乙交酯共聚物分子量为5000~80000道尔顿；所述丙交酯
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乙交酯共聚物的特性粘度为0.10~0.90dl/g；所述丙交酯
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乙交酯共聚物的端基为
‑
COOH基团。3.如权利要求1或2所述的一种恩替卡韦长效缓释微球的制备方法，其特征在于，包括如下步骤：（1）将恩替卡韦—水合物和等摩尔的酸反应生成恩替卡韦盐；（2）将恩替卡韦盐和丙交酯
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乙交酯共聚物溶解于有机溶剂中，形成澄清透明的溶液，作为油相；（3）配制一定浓度的聚乙烯醇（PVA）水溶液，作为水相；（4）将步骤（...

【专利技术属性】
技术研发人员：刘善奎，刘越，班秋雨，郑利民，
申请(专利权)人：济南大学，
类型：发明
国别省市：