昔萘酸伏硫西汀长效缓释微球组合物及其制备方法和应用技术

本发明专利技术涉及昔萘酸伏硫西汀长效缓释微球组合物及其制备方法。具体的，本发明专利技术涉及一种昔萘酸伏硫西汀长效缓释微球，其包含昔萘酸伏硫西汀和丙交酯

【技术实现步骤摘要】
昔萘酸伏硫西汀长效缓释微球组合物及其制备方法和应用


[0001]本专利技术属于药物制剂
，具体涉及一种昔萘酸伏硫西汀长效缓释微球组合物及其制备方法和应用。

技术介绍

[0002]抑郁症被列为全球范围内主要的非致命性健康损害疾病之一，总伤残损失健康生命年的比例为7.5%。抑郁症的发病多在20～60岁职业人群中，导致误工或工作效率低下，造成严重社会负担和经济负担。
[0003]新型抗抑郁药物伏硫西汀（vortioxetine hydrobromide，VH）由灵北（Lundbeck）和武田（Takeda）联合研发，于2013年美国食品药品管理局(FDA)批准上市，是一个多模式作用机制的抗抑郁剂，可以全面改善患者的抑郁症状，包括情绪，躯体及认知。对于重度抑郁障碍（major depressive disorder，MDD）、抑郁合并重度焦虑障碍、广泛性焦虑障碍（generalized anxiety disorder，GAD）、使用选择性5
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羟色胺(5
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HT)再摄取抑制剂（selective serotonin reuptake inhibitor，SSRI）或5
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HT
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去甲肾上腺素再摄取抑制剂 （serotonin norepinephrine reuptake inhibitors，SNRI）药物治疗失败的患者有显著疗效，还可以降低疾病复发的风险，改善患者日常社会功能与认知功能。与传统抗抑郁药比较，不良事件发生率小。2018年4月氢溴酸伏硫西汀（商品名：心达悦）在中国正式上市。
[0004]目前已上市的伏硫西汀主要是口服制剂，需要每日服用，容易出现漏服现象，并且多数抑郁症患者会因病耻感而抗拒服药，临床上需要开发一种非口服形式给药，提高患者顺应性和用药依从性。相较于口服制剂，昔萘酸伏硫西汀微球两周给药一次，改善了患者顺应性，且微球制剂释药更加平稳，避免了血药浓度波动引起的安全性和有效性问题。
[0005]CN109922806B公开了一种氢溴酸沃替西汀长效缓释注射剂，将氢溴酸沃替西汀湿法研磨制成混悬液，通过控制粒径的大小控制药物的释放。但氢溴酸对肌肉具有一定的刺激性，同时药物以氢溴酸伏硫西汀吸收，氢溴酸伏硫西汀溶解度较高，通常来说，制备成微晶注射剂会造成体内突释大，持续时间较短。
[0006]CN114767681A公开了一种伏硫西汀前药的药物组合物及其制备方法，采用月桂酸对伏硫西汀进行修饰，制备微晶或纳米晶混悬液。但酯类前药进入人体后，需要酯酶将其水解，由于试验的物种不同，酯酶水平也有显著的差异，很难预测其前药的药代动力学分布，同时烷基酯在人体内中的生物转化相对较慢且不完全，使得这些前药的生物利用度低。微晶或纳米晶混悬液所用原料需要无菌工艺生产，成本较高。
[0007]202310578008.5 为同一课题组专利，申请了伏硫西汀自由碱或其药用盐长效缓释制剂及其制备方法，但在前期研究中发现伏硫西汀自由碱微球不易固化，且机械强度低，易破碎；氢溴酸伏硫西汀微球载药量较低，不满足临床用药需求。
[0008]目前国内外暂无昔萘酸伏硫西汀微球相关专利公开。

技术实现思路

[0009]针对现有技术的不足，本专利技术公开一种昔萘酸伏硫西汀的长效缓释微球组合物以及制备方法。本专利技术中所使用的昔萘酸伏硫西汀，化学名为1
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[2
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(2,4
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二甲基苯基硫基)苯基]哌嗪1
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羟基2
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萘甲酸）。
[0010][0011]本专利技术人针对现有的技术状况进行了深入的研究，通过大量的实验结果发现，采用下述技术方案即可实现上述目的，从而完成本专利技术。本专利技术的技术方案如下：
[0012]一种昔萘酸伏硫西汀长效缓释微球，包含昔萘酸伏硫西汀和丙交酯
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乙交酯共聚物；昔萘酸伏硫西汀的含量占微球总重量的10%~70%；丙交酯
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乙交酯的含量占微球总重量的30%~90%。
[0013]所述的昔萘酸伏硫西汀长效缓释微球，选用的丙交酯
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乙交酯共聚物中丙交酯和乙交酯的摩尔比为85:15~50:50，优选的，丙交酯和乙交酯的摩尔比为75:25~50:50；选用的丙交酯
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乙交酯共聚物的重均分子量为10000~70000道尔顿；选用的丙交酯
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乙交酯共聚物的特性粘度为0.15~0.75dl/g。
[0014]本专利技术提供了一种昔萘酸伏硫西汀长效缓释微球的制备方法，包括如下步骤：
[0015]（1）将昔萘酸伏硫西汀和丙交酯
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乙交酯共聚物溶解于有机溶剂中，形成澄清透明的溶液作为油相；
[0016]（2）配制一定浓度的聚乙烯醇溶液，作为水相；
[0017]（3）将步骤（1）获得油相与步骤（2）获得的水相混合，高速剪切乳化制成O/W乳液；
[0018]（4）向步骤（3）制得的O/W乳液中缓慢加入磷酸氢二钾或磷酸氢二钠溶液，低速搅拌，挥发去除有机溶剂；固化后收集，洗涤，冻干，即得。
[0019]优选的，步骤（1）所述的有机溶剂选自亲水性溶剂和疏水性溶剂；亲水性溶剂选自二甲基亚砜（DMSO）、N
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甲基吡咯烷酮（NMP）、N,N
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二甲基甲酰胺（DMF）、N,N
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二甲基乙酰胺（DMA）、聚乙二醇四氢呋喃醚（Glycofurol）其中的一种、两种或两种以上的混合溶剂；疏水性溶剂选自二氯甲烷（DCM）、乙酸乙酯；
[0020]步骤（2）所述聚乙烯醇浓度为0.1%~2%（w/v）；所述水相温度为0~40℃；
[0021]步骤（3）所述有机溶剂与聚乙烯醇溶液的体积比为1:50~1:300；
[0022]步骤（4）所述的磷酸氢二钾或磷酸氢二钠溶液浓度为0.00mol/L~0.2mol/L。
[0023]进一步的，所述涉及的长效缓释制剂为长效缓释微球，长效缓释微球包括粒径为1~250μm的球形颗粒或不规则形状颗粒。作为优选，采用溶剂挥发法，制备的长效缓释制剂为粒径10~200μm的球形微粒。
[0024]上述方案所得微球混悬于药学可接受的分散溶媒中；
[0025]所述分散溶媒选自助悬剂、PH调节剂、缓冲剂、等渗调节剂、表面活性剂、注射用水；所述助悬剂选自羧甲纤维素钠、海藻酸钠、泊洛沙姆、羟丙甲纤维素；所述缓冲剂选自磷酸氢二钾、磷酸二氢钠、枸橼酸钠；所述等渗调节剂选自氯化钠、甘露醇；所述表面活性剂为
非离子型表面活性剂，选自聚山梨酯系列和泊洛沙姆系列。
[0026]在本技术方案中，涉及的术语包括：
[0027]载药量：指单位重量或单位体积微球所负载的药量，其中能释放的药量为有效载药量。除药物与基质发生不可逆结合外，载药量可看成是微球的含药量。
[0028]包封率：是指被包裹物质（如某药物）占药本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.一种昔萘酸伏硫西汀的长效缓释微球，其特征在于，所述微球包含昔萘酸伏硫西汀和丙交酯
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乙交酯共聚物，其中昔萘酸伏硫西汀的含量占微球总重量的10%~70%；丙交酯
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乙交酯共聚物的含量占微球总重量的30%~90%。2.根据权利要求1所述的长效缓释微球，其特征在于，所述丙交酯
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乙交酯共聚物中丙交酯和乙交酯的摩尔比为85:15~50:50。3.根据权利要求2所述的长效缓释微球，其特征在于，所述丙交酯
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乙交酯共聚物的重均分子量为10000~70000道尔顿。4.根据权利要求2所述的长效缓释微球，其特征在于，所述丙交酯
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乙交酯共聚物的特性粘度为0.15~0.75dl/g。5.一种昔萘酸伏硫西汀长效缓释微球的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：（1）将昔萘酸伏硫西汀和丙交酯
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乙交酯共聚物溶解于有机溶剂中，形成澄清透明的溶液作为油相；（2）配制一定浓度的聚乙烯醇溶液，作为水相；（3）将步骤（1）获得油相与步骤（2）获得的水相混合，高速剪切乳化制成O/W乳液；（4）向步骤（3）制得的O/W乳液中缓慢加入磷酸氢二钾或磷酸氢二钠溶液，低速搅拌，挥发去除有机溶剂；固化后收集，洗涤，冻干，即得。6.根据权利要求5所述的制备方法，其特征在于，步骤（1）所述的有机溶剂选自亲水...

【专利技术属性】
技术研发人员：刘善奎，班秋雨，闫静静，张亮，孙孝丽，姜明明，毋立华，孙迎基，李铁军，
申请(专利权)人：济南大学，
类型：发明
国别省市：