靶向CEACAM和CD3的多特异性抗体及其用途制造技术

本发明专利技术涉及靶向癌胚抗原相关细胞黏附分子(CEACAM)和CD3的多特异性抗体，包含该多特异性抗体的药物组合物，以及它们用于治疗肿瘤的用途。的用途。的用途。

【技术实现步骤摘要】
NO:40所示的CDR
‑
H3；
[0009]所述VL包含SEQ ID NO:41所示的CDR
‑
L1、SEQ ID NO:42所示的CDR
‑
L2、SEQ ID NO:43所示的CDR
‑
L3。
[0010]在某些实施方案中，所述第一抗原结合结构域包括如SEQ ID NO:1或其变体所示的VH和如SEQ ID NO:2或其变体所示的VL；所述变体与其所源自的序列相比具有至少80％、至少85％、至少90％、至少91％、至少92％、至少93％、至少94％、至少95％、至少96％、至少97％、至少98％、至少99％、或100％的序列同一性的序列，或与其相比具有一个或几个氨基酸置换、缺失或添加(例如，1个、2个、3个、4个或5个氨基酸置换、缺失或添加)；优选地，所述置换是保守置换。
[0011]在某些实施方案中，所述第二抗原结合结构域包含重链可变区(VH)和轻链可变区(VL)，其中：
[0012](1)所述VH包含SEQ ID NO:44所示的CDR
‑
H1、SEQ ID NO:53所示的CDR
‑
H2和SEQ ID NO:54所示的CDR
‑
H3；所述VL包含SEQ ID NO:52所示的CDR
‑
L1、SEQ ID NO:48所示的CDR
‑
L2、SEQ ID NO:49所示的CDR
‑
L3；
[0013](2)所述VH包含SEQ ID NO:44所示的CDR
‑
H1、SEQ ID NO:45所示的CDR
‑
H2和SEQ ID NO:46所示的CDR
‑
H3；所述VL包含SEQ ID NO:47所示的CDR
‑
L1、SEQ ID NO:48所示的CDR
‑
L2、SEQ ID NO:49所示的CDR
‑
L3；
[0014](3)所述VH包含SEQ ID NO:44所示的CDR
‑
H1、SEQ ID NO:50所示的CDR
‑
H2和SEQ ID NO:51所示的CDR
‑
H3；所述VL包含SEQ ID NO:52所示的CDR
‑
L1、SEQ ID NO:48所示的CDR
‑
L2、SEQ ID NO:49所示的CDR
‑
L3；或，
[0015](4)所述VH包含SEQ ID NO:44所示的CDR
‑
H1、SEQ ID NO:50所示的CDR
‑
H2和SEQ ID NO:55所示的CDR
‑
H3；所述VL包含SEQ ID NO:52所示的CDR
‑
L1、SEQ ID NO:48所示的CDR
‑
L2、SEQ ID NO:49所示的CDR
‑
L3。
[0016]在某些实施方案中，所述第二抗原结合结构域包含：
[0017](1)如SEQ ID NO:7或其变体所示的VH和如SEQ ID NO:6或其变体所示的VL；
[0018](2)如SEQ ID NO:3或其变体所示的VH和如SEQ ID NO:4或其变体所示的VL；
[0019](3)如SEQ ID NO:5或其变体所示的VH和如SEQ ID NO:6或其变体所示的VL；或，
[0020](4)如SEQ ID NO:8或其变体所示的VH和如SEQ ID NO:6或其变体所示的VL；
[0021]其中，所述变体与其所源自的序列相比具有至少80％、至少85％、至少90％、至少91％、至少92％、至少93％、至少94％、至少95％、至少96％、至少97％、至少98％、至少99％、或100％的序列同一性的序列，或与其相比具有一个或几个氨基酸置换、缺失或添加(例如，1个、2个、3个、4个或5个氨基酸置换、缺失或添加)；优选地，所述置换是保守置换。
[0022]M
‑
body结构
[0023]在某些实施方案中，本专利技术的多特异性抗体具有M
‑
body结构，所述多特异性抗体包含：
[0024](i)第一肽链，其包含所述第一抗原结合结构域的VH、重链CH1结构域、所述第二抗原结合结构域的VL和重链CH3结构域；
[0025](ii)第二肽链，其包含所述第一抗原结合结构域的VH、重链CH1结构域、所述第二抗原结合结构域的VH和重链CH3结构域；
[0026]和
[0027](iii)第三肽链，其包含所述第一抗原结合结构域的VL和轻链恒定区(CL)；优选地，所述CL是kappa轻链恒定区。
[0028]在某些实施方案中，所述第一抗原结合结构域为Fab，所述第二抗原结合结构域为Fv。
[0029]在某些实施方案中，所述第一肽链的重链CH1结构域能够与所述第三肽链的CL形成二聚体。在某些实施方案中，所述第二肽链的重链CH1结构域能够与所述第三肽链的CL形成二聚体。在某些实施方案中，所述第一肽链的重链CH3结构域与所述第二肽链的重链CH3结构域形成二聚体。
[0030]在某些实施方案中，所述多特异性抗体包含一条所述第一肽链、一条所述第二肽链以及两条所述第三肽链。
[0031]在某些实施方案中，所述第一肽链和第二肽链的重链CH1结构域和重链CH3结构域为相同的同种型(isotype)。在某些实施方案中，所述第一肽链和第二肽链的重链CH1结构域和重链CH3结构域为IgG，例如IgG1、IgG2、IgG3或IgG4。
[0032]在某些实施方案中，所述第一肽链的重链CH3结构域和/或第二肽链的重链CH3结构域包含修饰。
[0033]在某些实施方案中，所述修饰促进两者的二聚化。由此，第一肽链和第二肽链之间发生(异)二聚化，形成复合物。
[0034]此类修饰是本领域技术人员已知的，可以包括对期望联合的两个Fc域亚基(即Fc域的第一和第二单体)中的每一个进行的分开的修饰，其中所述修饰彼此互补，从而促进两个Fc域亚基的联合。例如，促进联合的修饰可以改变一种或两种Fc域亚基的结构或电荷，从而在立体或静电上分别促进它们的联合。例如，促进联合的修饰包含在Fc域中的氨基酸突变(例如氨基酸替换)。
[0035]在某些实施方案中，所述修饰在Fc域的CH3域中。
[0036]在某些实施方案中，所述Fc结构域的两个单体的CH3结构域包含氨基酸置换。
[0037]在某些实施方案中，所述修饰包含在所述第一肽链和第二肽链的两个重链CH3结构域之一中的“节”修饰和在两者之另一中的“穴”修饰，以形成“节
‑
入
‑
穴(knob
‑
into
‑
hole)”修饰。节
‑
入本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.多特异性抗体，其包含靶向癌胚抗原相关细胞黏附分子(CEACAM)的第一抗原结合结构域和靶向CD3的第二抗原结合结构域，其中，所述第一抗原结合结构域包含重链可变区(VH)和轻链可变区(VL)；所述VH包含SEQ ID NO:38所示的CDR
‑
H1、SEQ ID NO:39所示的CDR
‑
H2和SEQ ID NO:40所示的CDR
‑
H3；所述VL包含SEQ ID NO:41所示的CDR
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L1、SEQ ID NO:42所示的CDR
‑
L2、SEQ ID NO:43所示的CDR
‑
L3。2.权利要求1所述的多特异性抗体，其中，所述第一抗原结合结构域包括如SEQ ID NO:1或其变体所示的VH和如SEQ ID NO:2或其变体所示的VL；所述变体与其所源自的序列相比具有至少80％、至少85％、至少90％、至少91％、至少92％、至少93％、至少94％、至少95％、至少96％、至少97％、至少98％、至少99％、或100％的序列同一性的序列，或与其相比具有一个或几个氨基酸置换、缺失或添加(例如，1个、2个、3个、4个或5个氨基酸置换、缺失或添加)；优选地，所述置换是保守置换。3.权利要求1或2所述的多特异性抗体，其中，所述第二抗原结合结构域包含重链可变区(VH)和轻链可变区(VL)，其中：(1)所述VH包含SEQ ID NO:44所示的CDR
‑
H1、SEQ ID NO:53所示的CDR
‑
H2和SEQ ID NO:54所示的CDR
‑
H3；所述VL包含SEQ ID NO:52所示的CDR
‑
L1、SEQ ID NO:48所示的CDR
‑
L2、SEQ ID NO:49所示的CDR
‑
L3；(2)所述VH包含SEQ ID NO:44所示的CDR
‑
H1、SEQ ID NO:45所示的CDR
‑
H2和SEQ ID NO:46所示的CDR
‑
H3；所述VL包含SEQ ID NO:47所示的CDR
‑
L1、SEQ ID NO:48所示的CDR
‑
L2、SEQ ID NO:49所示的CDR
‑
L3；(3)所述VH包含SEQ ID NO:44所示的CDR
‑
H1、SEQ ID NO:50所示的CDR
‑
H2和SEQ ID NO:51所示的CDR
‑
H3；所述VL包含SEQ ID NO:52所示的CDR
‑
L1、SEQ ID NO:48所示的CDR
‑
L2、SEQ ID NO:49所示的CDR
‑
L3；或，(4)所述VH包含SEQ ID NO:44所示的CDR
‑
H1、SEQ ID NO:50所示的CDR
‑
H2和SEQ ID NO:55所示的CDR
‑
H3；所述VL包含SEQ ID NO:52所示的CDR
‑
L1、SEQ ID NO:48所示的CDR
‑
L2、SEQ ID NO:49所示的CDR
‑
L3。4.权利要求3所述的多特异性抗体，其中，所述第二抗原结合结构域包含：(1)如SEQ ID NO:7或其变体所示的VH和如SEQ ID NO:6或其变体所示的VL；(2)如SEQ ID NO:3或其变体所示的VH和如SEQ ID NO:4或其变体所示的VL；(3)如SEQ ID NO:5或其变体所示的VH和如SEQ ID NO:6或其变体所示的VL；或，(4)如SEQ ID NO:8或其变体所示的VH和如SEQ ID NO:6或其变体所示的VL；其中，所述变体与其所源自的序列相比具有至少80％、至少85％、至少90％、至少91％、至少92％、至少93％、至少94％、至少95％、至少96％、至少97％、至少98％、至少99％、或100％的序列同一性的序列，或与其相比具有一个或几个氨基酸置换、缺失或添加(例如，1个、2个、3个、4个或5个氨基酸置换、缺失或添加)；优选地，所述置换是保守置换。5.权利要求1
‑
4任一项所述的多特异性抗体，其中，所述多特异性抗体包含：(i)第一肽链，其包含所述第一抗原结合结构域的VH、重链CH1结构域、所述第二抗原结合结构域的VL和重链CH3结构域；
(ii)第二肽链，其包含所述第一抗原结合结构域的VH、重链CH1结构域、所述第二抗原结合结构域的VH和重链CH3结构域；和(iii)第三肽链，其包含所述第一抗原结合结构域的VL和轻链恒定区(CL)；优选地，所述CL是kappa轻链恒定区；优选地，所述第一抗原结合结构域为Fab，所述第二抗原结合结构域为Fv；优选地，所述第一肽链的重链CH1结构域能够与所述第三肽链的CL形成二聚体；优选地，所述第二肽链的重链CH1结构域能够与所述第三肽链的CL形成二聚体；优选地，所述第一肽链的重链CH3结构域与所述第二肽链的重链CH3结构域形成二聚体；优选地，所述多特异性抗体包含一条所述第一肽链、一条所述第二肽链以及两条所述第三肽链。6.权利要求5所述的多特异性抗体，其中，所述第一肽链和第二肽链的重链CH1结构域和重链CH3结构域为相同的同种型(isotype)；优选地，所述第一肽链和第二肽链的重链CH1结构域和重链CH3结构域为IgG，例如IgG1、IgG2、IgG3或IgG4。7.权利要求5或6所述的多特异性抗体，其中，所述第一肽链和第二肽链的重链CH3结构域包含修饰以促进两者的二聚化；优选地，所述修饰为氨基酸置换；优选地，所述修饰包含在所述第一肽链和第二肽链的两个重链CH3结构域之一中的“节”修饰和在两者之另一中的“穴”修饰，以形成“节
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入
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穴(knob
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into
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hole)”修饰；优选地，所述包含“节”修饰的CH3结构域包含如SEQ ID NO:11所示的氨基酸序列；优选地，所述包含“穴”修饰的CH3结构域包含如SEQ ID NO:12所示的氨基酸序列。8.权利要求5
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7任一项所述的多特异性抗体，其中，所述第一肽链和/或第二肽链在其重链CH3结构域的C端进一步包含白蛋白结合多肽；优选地，所述白蛋白结合多肽是能够特异性结合白蛋白的抗体或...

【专利技术属性】
技术研发人员：罗羿，陈连娣，缪小牛，黄威峰，王超，彭绍岗，董田甜，曾竣玮，
申请(专利权)人：普米斯生物技术珠海有限公司，
类型：发明
国别省市：