一种基于水网络策略的溴结构域蛋白4活性化合物的应用制造技术

本发明专利技术公开了一种基于水网络策略的溴结构域蛋白4活性化合物的应用。溴结构域蛋白4活性化合物可用于制备抑制溴结构域蛋白4活性的药物，并可用于可药用盐的制备。此外，溴结构域蛋白4活性化合物及其制备的可药用盐还可用于制备溴结构域蛋白4抑制剂以及其制备的可药用盐，以及用于制备前列腺癌细胞增殖抑制剂、抗前列腺肿瘤药物以及治疗溴结构域蛋白4相关疾病的药物组合物。本发明专利技术基于具有明显抑制活性的溴结构域蛋白4活性化合物制备的溴结构域蛋白4抑制剂应用于与溴结构域蛋白4相关的疾病治疗，具有较高的可靠性，易于推广和普及，利用溴结构域蛋白4活性化合物作为药物或药物组合物的潜在优势，为相关疾病的治疗开辟了新的途径。径。径。

【技术实现步骤摘要】
一种基于水网络策略的溴结构域蛋白4活性化合物的应用


[0001]本专利技术涉及了一种活性化合物的应用，涉及生物化学
，具体涉及一种基于水网络策略的溴结构域蛋白4活性化合物的应用。

技术介绍

[0002]前列腺癌是男性中常见及易致死的癌症，目前前列腺癌的发病率呈现明显增高的趋势。对于局限(早期)前列腺癌患者，前列腺癌根治术、放疗能达到较好疗效。但由于前列腺癌早期临床症状不明显、病情隐匿，加上筛查并不普及，许多患者就诊时已经处于肿瘤已转移的晚期，此时前列腺癌根治术和化疗很难取得理想效果，必须另外使用内分泌治疗。针对激素敏感型晚期前列腺癌患者，内分泌治疗是主要治疗手段，包括手术去势、药物去势和使用以雄激素受体(Androgen Receptor，AR)诘抗剂为主的抗雄激素药物；对于已进展为去抵抗性的前列腺癌(Castration
‑
resistant Prostate Cancer,CRPC)患者，AR拮抗剂是重要的治疗手段之一。
[0003]虽然AR拮抗剂(抗雄激素)在前列腺癌的治疗上的应用已有较长时间的历史，并在最初与化学去势药物促性腺激素释放激素(Luteinizing Hormone Releasing Hormone,LHRH)类似物联用，作为雄激素阻断疗法(Androgen Deprivation Therapy，ADT)中的一种补充手段，可以阻滞药物去势初期患者体内睾酮水平短期增高而导致的疾病症状加剧，但随着病情的更进一步地进展，AR本身的各种耐药突变也随之而来，这些突变使得现有药物的疗效出现了显著下降，以至于后期发展到无药可治的地步。
[0004]为此，新的治疗前列腺癌的药物靶标逐渐获得了科学家们的关注，而溴结构域蛋白4(bromodomain
‑
containing protein 4,BRD4)就是其中的一种。BRD4作为表观遗传蛋白的一种，不仅参与了基因的募集转录过程，还具有与MYC等多种蛋白结合的特性，其在CRPC细胞中作为共激活剂与二聚体AR结合，启动转录并完成癌症基因的表达，并参与介导了AR信号失调驱动的染色质可及性增强过程，形成了正反馈循环。
[0005]随着靶向BRD4治疗CRPC关系的明确，越来越多的BRD4小分子抑制剂被用来治疗CRPC。虽然ZEN
‑
3694的临床试验结果显示其对恩杂鲁胺耐药的CRPC患者具有较为优秀的疗效，但是有高达18.7％的受试患者出现了三级以上毒性反应，这说明其在用于治疗CRPC的过程中受到了用药安全性的局限。除此之外，一些BD1/BD2选择性小分子抑制剂也被发现对治疗CRPC具有一定的效果，如ABBV
‑
744，相较于其非选择性同系物其具有更少的血小板和肠道毒性。这些新的发现表明，BRD4抑制剂可以药效解决现有靶向AR治疗CRPC拮抗剂的耐药问题。
[0006]总结国内外抗CRPC的BRD4抑制剂的研究状况可以发现，开发靶向BRD4蛋白且具有新型骨架结构、高亲和力和高选择性的新一代抑制剂仍是研究的重点，随着人口老龄化问题的加剧，其存在着巨大的临床需求。靶向BRD4蛋白的抗CRPC抑制剂，可以克服传统AR拮抗剂耐药性的缺陷，该方面研究仍存在非常大的临床空白；亟需开发新型抗CRPC的BRD4抑制剂的药物。

技术实现思路

[0007]为了解决
技术介绍
中存在的问题，本专利技术提供一种基于水网络策略的溴结构域蛋白4活性化合物的应用。本专利技术的目的是提供具有溴结构域蛋白4抑制活性的化合物，将其应用到溴结构域蛋白4抑制剂、抗前列腺肿瘤药物的制备当中。
[0008]本专利技术采用的技术方案是：
[0009]本专利技术的溴结构域蛋白4活性化合物的应用如下：
[0010]采用计算机辅助药物分子设计的手段来发现靶溴结构域蛋白4的先导化合物，再对多个小分子化合物三维结构数据库进行基于分子对接的虚拟筛选，并在此过程中着重应用了受体蛋白水网络策略，得到得分靠前的1000个化合物(能量越低，得分越靠前)，之后通过前列腺癌经典细胞株LNCaP的3
‑
(4，5
‑
二甲基噻唑
‑
2)
‑
2，5
‑
二苯基四氮唑溴盐比色法(MTT法)的细胞增殖实验和采用试剂盒EPIgeneous
TM Binding Domain Kit A,(Cisbio牌)考察化合物与溴结构域蛋白4BRD4的的结合情况，最终筛得21个具有代表性的活性化合物。
[0011]所述的溴结构域蛋白4活性化合物在制备抑制溴结构域蛋白4活性的药物中的应用。
[0012]所述的溴结构域蛋白4活性化合物的结构式具体为下述结构式的其中一种：
[0013][0014]结构式(1)为N
‑
(3
‑
氯苯基)
‑4‑
((1
‑
甲基
‑2‑
氧代
‑
1,2
‑
二氢喹啉
‑4‑
基)氧基)丁酰胺。
[0015]结构式(2)为N
‑
(4
‑
氟苯基)
‑2‑
((1
‑
甲基
‑2‑
氧代
‑
1,2
‑
二氢喹啉
‑4‑
基)氧基)乙酰胺。
[0016]结构式(3)为N
‑
(2
‑
溴
‑4‑
甲基苯基)
‑2‑
((1
‑
甲基
‑2‑
氧代
‑
1,2
‑
二氢喹啉
‑4‑
基)氧基)乙酰胺。
[0017]结构式(4)为N
‑
(3
‑
氟
‑4‑
甲基苯基)
‑2‑
((1
‑
甲基
‑2‑
氧代
‑
1,2
‑
二氢喹啉
‑4‑
基)氧
基)乙酰胺。
[0018]结构式(5)为N
‑
(2,4
‑
二氟苯基)
‑2‑
((1
‑
甲基
‑2‑
氧代
‑
1,2
‑
二氢喹啉
‑4‑
基)氧基)乙酰胺。
[0019]结构式(6)为N
‑
(4
‑
溴
‑2‑
甲基苯基)
‑2‑
((1
‑
甲基
‑2‑
氧代
‑
1,2
‑
二氢喹啉
‑4‑
基)氧基)乙酰胺。
[0020]结构式(7)为N
‑
(4
‑
氟苄基)
‑4‑本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.一种基于水网络策略的溴结构域蛋白4活性化合物的应用，其特征在于：所述的溴结构域蛋白4活性化合物在制备抑制溴结构域蛋白4活性的药物中的应用；所述的溴结构域蛋白4活性化合物的结构式具体为下述结构式的其中一种：结构式(1)为N
‑
(3
‑
氯苯基)
‑4‑
((1
‑
甲基
‑2‑
氧代
‑
1,2
‑
二氢喹啉
‑4‑
基)氧基)丁酰胺；结构式(2)为N
‑
(4
‑
氟苯基)
‑2‑
((1
‑
甲基
‑2‑
氧代
‑
1,2
‑
二氢喹啉
‑4‑
基)氧基)乙酰胺；结构式(3)为N
‑
(2
‑
溴
‑4‑
甲基苯基)
‑2‑
((1
‑
甲基
‑2‑
氧代
‑
1,2
‑
二氢喹啉
‑4‑
基)氧基)乙酰胺；结构式(4)为N
‑
(3
‑
氟
‑4‑
甲基苯基)
‑2‑
((1
‑
甲基
‑2‑
氧代
‑
1,2
‑
二氢喹啉
‑4‑
基)氧基)乙酰胺；结构式(5)为N
‑
(2,4
‑
二氟苯基)
‑2‑
((1
‑
甲基
‑2‑
氧代
‑
1,2
‑
二氢喹啉
‑4‑
基)氧基)乙酰胺；结构式(6)为N
‑
(4
‑
溴
‑2‑
甲基苯基)
‑2‑
((1
‑
甲基
‑2‑
氧代
‑
1,2
‑
二氢喹啉
‑4‑
基)氧基)乙酰胺；结构式(7)为N
‑
(4
‑
氟苄基)
‑4‑
((1
‑
甲基
‑2‑
氧代
‑
1,2
‑
二氢喹啉
‑4‑
基)氧基)丁酰胺；结构式(8)为N
‑
(2
‑
氯
‑4‑
氟苄基)
‑4‑
((1
‑
甲基
‑2‑
氧代
‑
1,2
‑
二氢喹啉
‑4‑
基)氧基)丁酰胺；结构式(9)为N
‑
(4
‑
氟苯基)
‑4‑
((1
‑
甲基
‑2‑
氧代
‑
1,2
‑
二氢喹啉
‑4‑
基)氧基)丁酰胺；结构式(10)为4
‑
((1
‑
甲基
‑2‑
氧代
‑
1,2
‑
二氢喹啉
‑4‑
基)氧基)
‑
N
‑
(3
‑
(三氟甲基)苯基)丁酰胺；结构式(11)为N
‑
(2
‑
溴
‑4‑
甲基苯基)
‑4‑
((1
‑
甲基
‑2‑
氧代
‑
1,2
‑
二氢喹啉
‑4‑
基)氧基)丁酰胺；
结构式(12)为N
‑
(2,4
‑
二氟苯基)
‑4‑
((1
‑
甲基
‑2‑
氧代
‑
1,2
‑
二氢喹啉
‑4‑
基)氧基)丁酰胺；结构式(13)为N
‑
(5
‑
氯
‑2‑
甲氧基苯基)...

【专利技术属性】
技术研发人员：潘培辰，钟海洋，李丹，侯廷军，
申请(专利权)人：浙江大学，
类型：发明
国别省市：