一种含格隆铵盐及茚达特罗盐的气雾剂药物组合物及其制备方法与应用技术

本发明专利技术提供一种不含推进剂的气雾剂药物组合物，其包含格隆铵可药用的盐、茚达特罗可药用的盐和水，所述药物组合物每100mL含格隆铵0.045

【技术实现步骤摘要】
一种含格隆铵盐及茚达特罗盐的气雾剂药物组合物及其制备方法与应用
[0001]本申请是申请日为2019年7月3日，申请号为201980023670.6，专利技术名称为“一种含格隆铵盐及茚达特罗盐的气雾剂药物组合物及其制备方法与应用”的中国专利技术专利申请的分案申请。


[0002]本专利技术涉及一种气雾剂药物组合物，具体涉及一种含格隆铵盐、茚达特罗盐的气雾剂药物组合物及其制备方法，属于药物制剂领域。

技术介绍

[0003]慢性阻塞性肺病(Chronic Obstructive Pulmonary Disease,COPD)，简称慢阻肺，是一种以持续气流受限为特征，多呈进行性发展，与气道及肺组织因有害气体及颗粒所致慢性炎性反应有关的慢性呼吸系统疾病。COPD的发病率和死亡率在全球范围内均较高，越来越多的受到各个国家和组织的高度重视。
[0004]由于COPD的发病机制复杂，目前临床上还没有可逆转该疾病进程或显著改变肺功能下降的特效治疗方法，多为对症治疗。临床上用于治疗COPD的药物很多，如支气管扩张药、抗炎药、祛痰药等。其中支气管舒张药是COPD症状管理的核心药物，适用于各个阶段的COPD治疗，通过调节气道平滑肌的张力，舒张支气管，改善气流受限程度，在COPD的药物治疗中发挥重要作用。常用的支气管舒张药包括三类：抗胆碱能类、茶碱类、β2受体激动剂类。基于茶碱疗效低和副作用较高的特点，一般不推荐茶碱治疗COPD，而长效的抗胆碱能药物(LAMA)和长效的β2受体激动剂(LABA)则被GOLD推荐为治疗稳定期慢阻肺的一线支气管舒张剂。
[0005]格隆铵(glycopyrrolate)是一种长效季铵类抗胆碱能药物，具有长效毒醰碱受体拮抗剂作用，通常取其溴化物盐(即格隆溴铵，glycopyrronium bromide)的形式(结构式如下图所示)用于临床。
[0006][0007]茚达特罗(indacaterol)是一种支气管舒张剂，属于长效吸入β2受体激动剂(LABA)类，通常取其马来酸盐(即马来酸茚达特罗，indacaterol maleate)的形式(结构式如下图所示)用于临床。
[0008][0009]格隆溴铵马来酸茚达特罗复方干粉吸入制剂，由瑞士诺华公司开发成功，每日1次通过Breezhaler干粉吸入器用药，用于长期缓解成人COPD患者的症状。
[0010]现有格隆溴铵马来酸茚达特罗干粉吸入制剂，其辅料主要为乳糖及硬脂酸镁，在吸入过程中，乳糖及硬脂酸镁中的小颗粒有被吸入肺部的可能，而其作为异物被吸入有产生不良反应的风险；同时因吸入粉雾剂剂型本身的特点，其能被吸入肺部的有效成分占比较低，从而使格隆溴铵、马来酸茚达特罗不能很好地发挥药效。

技术实现思路

[0011]为了解决现有技术的不足，本专利技术提供一种不含推进剂的格隆铵盐、茚达特罗盐气雾剂药物组合物及其制备方法。
[0012]本专利技术的技术方案如下：
[0013]本专利技术提供的药物组合物，以格隆铵盐、茚达特罗盐作为活性物质，基于格隆铵，其浓度为介于每100毫升制剂0.045
±
0.001克与每100毫升制剂0.090
±
0.001克之间，基于茚达特罗，其浓度为介于每100毫升制剂0.099
±
0.001克与每100毫升制剂0.198
±
0.001克之间，其中在该药物制剂中的格隆铵盐、茚达特罗盐是以完全溶解的形式存在；
[0014]水为唯一的溶剂；
[0015]以酸调整pH值使之介于2.8和3.05之间；
[0016]氯苄烷铵作为药理上可接受的防腐剂；
[0017]每100毫升制剂含5毫克至20毫克的乙二胺四乙酸或其药理上可接受的盐作为药理上可接受的络合剂。
[0018]根据本专利技术的上述药物组合物，优选地，该格隆铵盐为格隆铵和氢溴酸、氢氯酸、氢碘酸、单甲基硫酸酯、甲磺酸或对甲苯磺酸所形成的盐类；茚达特罗盐为茚达特罗与苯甲酸、马来酸、琥珀酸、富马酸或酒石酸所形成的盐类。
[0019]根据本专利技术的上述药物组合物，优选地，除了水、格隆铵盐、茚达特罗盐、氯苄烷铵、乙二胺四乙酸二钠、盐酸和任选的氯化钠之外，不包含任何其它赋形剂与添加剂。
[0020]本专利技术是关于通常吸入给药的这些化合物的液体活性物质制剂药物组合物，其中根据本专利技术的液体制剂药物组合物合乎高品质标准。
[0021]为达到活性物质在肺部的最佳活性物质分布，使用合适的吸入器投药无推进气体的液体制剂药物组合物。特别适合的吸入器为能够在几秒钟内将具有治疗目的所需的剂量的少量液体制剂雾化以形成适合治疗性吸入的气雾剂药物组合物。在本专利技术范围内，优选的喷雾器为优选地能够在一或两次喷出中，将少于100微升，优选是少于50微升，最佳是少
于20微升的活性物质液体雾化，以形成平均颗粒大小小于20微米，优选小于10微米的气雾剂，使得该气雾剂的可吸入部分相当于治疗上有效的量。
[0022]根据本专利技术，可使用任何药物上可接受的格隆铵盐、茚达特罗盐作为制剂。当格隆铵、茚达特罗使用于本专利技术的范围内时，是作为格隆铵类、茚达特罗类的参照。格隆铵的参照相当于游离的铵的阳离子。格隆铵盐因此包含一阴离子作为相反离子。可用于本专利技术范围内的格隆铵盐优选为包含除了格隆铵外作为相反离子(阴离子)的，还有氯离子，溴离子，碘离子，甲磺酸根离子，对甲苯磺酸根离子及/或甲基硫酸根离子的化合物。可用于本专利技术范围内的茚达特罗优选为苯甲酸、马来酸、琥珀酸、富马酸、酒石酸根离子的化合物。
[0023]在本专利技术范围内优选是格隆溴铵，在本专利技术范围内格隆溴铵的参照通常理解为所有可能的非晶态及晶态的改性的格隆溴铵的参照；优选的马来酸茚达特罗，在在本专利技术范围内马来酸茚达特罗的参照通常理解为所有可能的非晶态及晶态的改性的马来酸茚达特罗的参照。
[0024]本专利技术的制剂药物组合物优选为不含有任何其他的不含格隆铵、茚达特罗的活性物质或其药物上可接受的盐的活性物质。
[0025]根据本专利技术制剂药物组合物中的一种或多种的格隆铵盐、茚达特罗盐类溶解于水中。不使用其他溶剂。特别的是，这种制剂没有推进气体。
[0026]根据本专利技术的制剂药物组合物优选含有格隆铵盐、茚达特罗盐，优选为格隆溴铵与马来酸茚达特罗。然而，这种制剂药物组合物也可能含有不同格隆铵盐、茚达特罗盐类与溶剂合物的混合物。
[0027]依据最终的药物制剂的格隆铵、茚达特罗比例，格隆铵盐、茚达特罗盐的浓度决定于所要达到的治疗效果。大部分对格隆铵、茚达特罗响应的病症，格隆铵的浓度介于每100克制剂0.03克和每100克制剂0.10克之间，茚达特罗浓度介于每100克制剂0.033克和每100克制剂0.22克之间。因为制剂的密度为1g/cm3，100克的制剂相当于100ml的体积。在本说明书范围内，“每100mL”或“/100mL”的表达方式，除非不同的陈述，在每种状况下的为每100毫升的制剂。优选为含格隆铵0.035g/100mL至本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.一种不含推进剂的气雾剂药物组合物，其特征在于，所述药物组合物包括格隆铵盐、茚达特罗盐、防腐剂氯苄烷铵、络合剂乙二胺四乙酸或其药学上可接受的盐、水，所述药物组合物中水为唯一的溶剂，其中格隆铵盐、茚达特罗盐以完全溶解的形式存在；以格隆铵、茚达特罗和乙二胺四乙酸计，每100mL所述药物组合物含格隆铵0.045
±
0.001g至0.090
±
0.001g、茚达特罗0.099
±
0.001g至0.198
±
0.001g、乙二胺四乙酸5mg至20mg；所述药物组合物的pH值介于2.8和3.05之间。2.根据权利要求1的药物组合物，其特征在于所述格隆铵盐为格隆铵和氢溴酸、氢氯酸、氢碘酸、单甲基硫酸酯、甲磺酸或对甲苯磺酸所形成的盐类。3.根据权利要求2的药物组合物，其特征在于所述格隆铵盐为格隆溴铵。4.根据权利要求1所述的药物组合物，其特征在于所述茚达特罗盐为茚达特罗与苯甲酸、马来酸、琥珀酸、富马酸、酒石酸所形成的盐类。5.根据权利要求4所述的药物组合物，其特征在于茚达特罗盐为马来酸茚达特罗。6.根据权利要求1
‑
5中任一项所述的药物组合物，其特征在于所述络合剂为乙二胺四乙酸二钠，以乙二胺四乙酸计，每100mL所述药物组合物含乙二胺四乙酸8
‑
12mg。7.根据权利要求1
‑
6中任一项所述的药物组合物，其特征在于每100mL所述药物组合物含所述防腐剂氯苄烷铵5mg至20mg。8.根据权利要求1
‑
7中任一项所述的药物组合物，其特征在于所述pH值介于2.8和3.0之间。9.根据权利要求8所述的药物组合物，其特征在于所述pH值为2.9。10.根据权利要求1
...

【专利技术属性】
技术研发人员：张春雨，秦践，李麒麟，
申请(专利权)人：四川海思科制药有限公司，
类型：发明
国别省市：