治疗肺部疾病的高穿透力前药组合物和医药组合物制造技术

本发明专利技术提出了新型的用于治疗肺部疾病(如哮喘)的高穿透力组合物(HPC)或高穿透力前药(HPP)。高穿透力组合物(HPC)/高穿透力前药(HPP)穿过生物屏障后能转变成母体活性药物(母药)或其代谢物，因此可以治疗母药或其代谢物可治疗的疾病。另外，高穿透力前药(HPP)可以到达母药可能不能进入或达到有效浓度的目标位置，因此提供新的治疗。高穿透力组合物(HPC)/高穿透力前药(HPP)可以通过各种给药途径用于生物体，如通过在病症的发生位置局部给药以获得高浓度或对生物体系统给药时以很快的速度进入整个循环系统。的速度进入整个循环系统。

【技术实现步骤摘要】
治疗肺部疾病的高穿透力前药组合物和医药组合物
[0001]相关申请的交叉参引
[0002]本申请是2013年3月15日提交的题为“治疗肺部疾病的高穿透力前药组合物和医药组合物”的专利技术专利申请201380025658.1的分案申请。本申请要求2012年5月16号递交的中国专利申请20121015155.7的优先权，其以参考方式全文纳入到目前申请之中，如同于此处全面阐述一样。


[0003]本专利技术是关于可以穿过一个或多个生物屏障的医药组合物和用这些医药组合物预防和/或治疗人类和动物的肺部疾病(如哮喘、下呼吸道和上呼吸道感染)的方法。本专利技术也与使用该医药组合物作为筛选新药的方法有关。

技术介绍

[0004]过敏、发炎、细菌感染、或其组合均可以引起肺部疾病。例如，哮喘是一种呼吸道(气管)慢性炎症，特点是气流闭塞和支气管痉挛。哮喘可以分为一种可变的和部分可逆的气流阻塞，包括粘液腺过度发达，疤痕和炎症造成的气管变厚，和支气管狭窄。支气管狭窄是由水肿和可能由过敏原引起的免疫反应所触发的肿胀引起。上呼吸道的细菌感染也可能恶化哮喘的症状。
[0005]哮喘患者的气管或者患有慢性的肺部疾病(如肺气肿和慢性支气管炎)的实验对象的气管可能由于疤痕和炎症的原因变厚。因此，在医药领域需要有一种能够以最小副作用来有效率并能有效果地到达肺部疾病(如哮喘、下呼吸道和上呼吸道炎症)的病症作用点以预防、减轻或治疗病症的新型组合物。

技术实现思路

[0006]专利技术的详细描述
[0007]I.高穿透力前药(HPP)或高穿透力组合物(HPC)的结构
[0008]本专利技术的一个方面是有关高穿透力前药(HPP)或高穿透力组合物(HPC)。术语“高穿透力前药”或“HPP”或者“高穿透力组合物”或“HPC”在本专利技术中是指包括了功能单元与输送单元通过链接单元共价连接的组合物。
[0009]功能单元
[0010]高穿透力前药(HPP)或高穿透力组合物(HPC)的功能单元包括母药的一部分，并具有以下特点：1)将该高穿透力前药(HPP)/高穿透力组合物(HPC)或该母药输送到生物体和/或让该母药穿透一个或多个生物屏障输送到作用点是所希望的；2)该高穿透力前药(HPP)/高穿透力组合物(HPC)可以穿透或者穿过一个或多个生物屏障，和3)该高穿透力前药(HPP)/高穿透力组合物(HPC)可以分解以将该母药的一部分转变为该母药或母药的代谢物。
[0011]在某些实施例中，功能单元可以是亲水性的、亲脂性的，或者两亲性(亲水和亲脂
性)。功能单元的亲脂性部分可以是固有的或通过转变功能单元的一个或多个亲水性基团为亲脂性的基团而得到。例如，功能单元的亲脂性可以通过有机合成将功能单元的一个或多个亲水性基团改造为亲脂性的基团而来。亲水性基团包括，但不限于，羧基、羟基、硫醇基、氨基、磷酸酯/膦酸酯，胍基和羰基。通过对这些亲水基团的修饰得到的亲脂性的基团，包括但不限于，醚、硫醚、酯、硫酯、碳酸酯、氨基甲酸酯、酰胺、磷酸酯和肟。在某些实施例中，功能单元通过乙酰化作用或酰化作用(烷链酰化)转变为一个更亲脂的基团。在某些实施例中，功能单元通过酯化反应转变成一个更亲脂的基团。
[0012]在某些实施例中，高穿透力前药或高穿透力组合物的母药是一种可以单独或联合其它药物来治疗肺部疾病(如：哮喘、下呼吸道和上呼吸道感染、慢性支气管炎、慢性阻塞性肺病、肺气肿、囊性纤维变性、肺炎、肉状瘤病和肺纤维化)的药物或其相关的化合物。母药相关的化合物是指包含母药结构、母药代谢物结构，或者一个在高穿透力前药或高穿透力组合物穿过一个或多个生物屏障后能代谢成母药或母药代谢物的试剂的结构的化合物。母药相关化合物可以进一步包括母药类似物或模拟物，或母药代谢物的类似物或模拟物，或在高穿透力前药或高穿透力组合物穿过一个或多个生物屏障后能代谢为母药类似物(或模拟物)或母药代谢物的类似物(或模拟物)的试剂的化合物。
[0013]如上所述，母药部分或母药相关化合物部分可以进一步被转化成亲脂性的部分。可以用于治疗肺部疾病(如：哮喘、下和上呼吸道感染、慢性支气管炎、慢性阻塞性肺病、肺气肿、囊性纤维变性、肺炎、肉状瘤病和肺纤维化)的药物的主要种类包括，但不限于，抗组胺药、β2
‑
肾上腺素受体激动剂、5
‑
脂氧合酶激活蛋白(FLAP)抑制剂、5
‑
脂氧合酶抑制剂、白三烯受体拮抗剂、消炎药、镇咳剂、解充血药和抗菌剂。
[0014]5‑
脂氧合酶激活蛋白(FLAP)抑制剂的例子包括，但不限于MK
‑
886[3
‑
[1
‑
(4
‑
氯苄基)
‑3‑
叔丁硫基
‑5‑
异丙基吲哚
‑2‑
基]‑
2,2
‑
二甲基丙酸]，MK
‑
0591[3
‑
[1
‑
(4
‑
氯苄基)
‑3‑
叔丁硫基
‑5‑
(喹啉基
‑2‑
基
‑
甲氧基)吲哚
‑2‑
基]‑
2,2
‑
二甲基丙酸]，2
‑
环戊基
‑2‑
[4
‑
(喹啉
‑2‑
基
‑
甲氧基)苯基]乙酸，和3
‑
[[1
‑
(4
‑
氯苄基)
‑4‑
甲基
‑6‑
(5
‑
苯基吡啶
‑2‑
基)甲氧基]‑
4,5
‑
二氢
‑
1H
‑
硫代吡喃酮[2,3,4
‑
c,d]吲哚
‑2‑
基]‑
2,2
‑
二甲基丙酸。
[0015]5‑
脂氧合酶抑制剂的例子包括，但不限于，齐留通(zileuton)[(RS)
‑
N
‑
[1
‑
(1
‑
苯并噻吩
‑2‑
基)乙基]‑
N
‑
羟基脲]，茶碱(theophylline)[1,3
‑
二甲基
‑
7H
‑
嘌呤
‑
2,6
‑
二酮]，2,6
‑
二甲基
‑4‑
[2
‑
(4
‑
氟苯基)乙烯基]苯酚，2,6
‑
二甲基
‑4‑
[2
‑
(3
‑
吡啶基)乙烯基]苯酚，和2,6
‑
二甲基
‑4‑
[2
‑
(2
‑
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【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.通式(I)
‑
(IV)中的任一化合物在制备用于预防和/或治疗肺部疾病的药物中的用途，其中通式(I)
‑
(IV)结构如下：其中，Y1、Y2、Y3、Y4为H；L1选自没有任何东西(无)，O，S，O
‑
CH2‑
O；X5和X6独立选自没有任何东西(无)，C(＝O)和NR5；T选自如下结构：T选自如下结构：HA选自没有任何东西(无)，和药学可接受的酸；R选自取代和未取代的烷基；R1、R2和R5独立选自H，取代和未取代的烷基；
R8选自取代和未取代的烷基；R
11
‑
R
13
独立选自没有任何东西(无)，取代和未取代的烷基。2.如权利要求1所述的用途，其中L1选自没有任何东西(无)，O，S；R5选自H，CH3，C2H5；R8选自CH3，C2H5。3.如权利要求1所述的用途，其中所述化合物为乙酰水杨酸二乙氨基乙酯盐酸盐；乙酰水杨酸二丁氨基乙酯盐酸盐；乙酰水杨酸1
‑
哌啶乙酯盐酸盐；2
‑
(ρ
‑
异丁基苯基)丙酸二乙氨基乙酯盐酸盐；2
‑
(ρ
‑
异丁基苯基)丙酸3
‑
哌啶甲酯盐酸盐；5
‑
(2,4
‑
二氟苯基)水杨酸二乙氨基乙酯盐酸盐；2
‑
[(2,6
‑
二氯苯基)氨基]苯乙酸二乙氨基乙酯盐酸盐；2
‑
[(2,6
‑
二氯苯基)氨基]苯乙酸2
‑
吡咯烷甲基酯盐酸盐。4.如权利要求1所述的用途，其中所述肺部疾病选自哮喘，下呼吸道和上呼吸道感染，慢性支气管炎，慢性阻塞性肺疾患，肺气肿，囊性纤维化，肺炎，肉状瘤病，肺纤维化，过敏性鼻炎，过敏性结膜炎，瘙痒，和流鼻涕。5.如权利要求1所述的用途，其中所述肺部疾病为哮喘。6.如权利要求1
‑
5任一项所述的用途，其中所述化合物通过透皮给药。7.如权利要求6所述的用途，其中所述化合物以溶液或喷剂的形式透皮给药。8.如权利要求1
‑
7任一项所述的用途，其中所述药物还包括一种或多种治疗上有效量的药剂的高穿透力前药，所述药剂选自抗组胺剂、β2
‑
肾上腺素受体激动剂、5
‑
脂氧合酶激活蛋白抑制剂、5
‑
脂氧合酶抑制剂、白三烯受体拮抗剂、消炎药。9.如权利要求8所述的用途，其中所述高穿透力前药是包括功能单元与输送单元通过链接单元共价连接的组合物。10.如权利要求8所述的用途，其中所述高穿透力前药选自(RS)
‑5‑
[1
‑
乙酰氧基
...

【专利技术属性】
技术研发人员：于崇曦，徐丽娜，
申请(专利权)人：苏州泰飞尔医药有限公司，
类型：发明
国别省市：