FXR调节剂及其应用制造技术

本发明专利技术涉及FXR调节剂及其应用，具体提供了式I所示化合物，或所述化合物的立体异构体、前药、晶型、药学上可接受的盐、药学上可接受的溶剂合物或药学上可接受的酯。溶剂合物或药学上可接受的酯。溶剂合物或药学上可接受的酯。

【技术实现步骤摘要】
FXR调节剂及其应用


[0001]本专利技术涉及医药领域，具体涉及FXR调节剂及其应用。

技术介绍

[0002]法尼醇X受体(FXR)属于核受体(nuclear receptors,NRs)超家族的一员。核受体超家族由48个配体依赖的转录因子组成，控制特定基因的表达，调节哺乳动物的代谢、发育和繁殖等生理过程，并与多种人类疾病有关，包括炎症、癌症、生殖障碍、代谢综合征、心血管疾病等。NRs超家族的活性可通过结合亲脂性小分子配体来调节，后者进入脂质双分子层调控细胞内外的生理活动。根据配体选择性，NRs超家族通常分为三类：I类、II类和III类。I类为经典的内分泌核受体，由内分泌腺合成的类固醇激素作为它们的配体，包括雌激素受体(estrogen receptor,ER)、孕激素受体(progesterone receptor,PR)、雄激素受体(androgen receptor,AR)、糖皮质激素受体(glucocorticoid receptor,GR)和矿物皮质激素受体(mineralocorticoid receptor,MR)，这些NRs以本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.式I所示化合物，或所述化合物的立体异构体、前药、晶型、药学上可接受的盐、药学上可接受的溶剂合物或药学上可接受的酯，其中：L选自其中，X与苯环相连，Y与R4相连；优选地，L为其中，X与苯环相连，Y与R4相连；X选自优选地，X为Y选自优选地，Y选自更优选地，Y为R5选自氢、C1
‑
C6烷基；优选地，R5选自氢、甲基、乙基、正丙基；R
1a
、R
1b
各自独立地选自氢、卤素、C1
‑
C6烷氧基、
‑
NR
a
R
b
；或者，R
1a
、R
1b
和与它们分别相连的碳原子一起，形成5
‑
6元杂环；优选地，R
1a
选自氢、卤素、C1
‑
C6烷氧基、
‑
NR
a
R
b
；更优选地，R
1a
选自氢、氯、甲氧基、
‑
NR
a
R
b
；最优选地，R
1a
选自氢、氯、甲氧基、甲氧基、优选地，R
1b
选自氢、C1
‑
C6烷氧基、
‑
NR
a
R
b
；更优选地，R
1b
选自氢、甲氧基、
‑
NR
a
R
b
；
最优选地，R
1b
选自氢、甲氧基、甲氧基、优选地，R
1a
、R
1b
和与它们分别相连的碳原子一起，形成5元杂环，优选地，所述5元杂环含有1
‑
2个(优选2个)杂原子，优选地，所述杂原子选自O、S；更优选地，R
1a
、R
1b
和与它们分别相连的碳原子一起，形成最优选地，R
1a
、R
1b
和与它们分别相连的碳原子一起，形成R
a
、R
b
各自独立地选自C1
‑
C6烷基，或者，R
a
、R
b
和与它们共同连接的氮原子一起形成4
‑
7元含氮杂环；优选地，R
a
、R
b
各自独立地选自C1
‑
C6烷基，或者，R
a
、R
b
和与它们共同连接的氮原子一起形成5
‑
6元含氮杂环；更优选地，R
a
、R
b
各自独立地选自C1
‑
C6烷基，或者，R
a
、R
b
和与它们共同连接的氮原子一起形成5
‑
6元含氮饱和杂环，优选地，所述含氮饱和杂环包含1
‑
3个(如1个)杂原子，优选地，所述杂原子为氮原子；最优选地，R
a
、R
b
各自独立地选自甲基、乙基、正丙基，或者，R
a
、R
b
和与它们共同连接的氮原子一起形成R2选自
‑
(CH2)
n
‑
R6；n选自1、2、3、4、5、6；优选地，n选自1、2、3；更优选地，n选自1、2；最优选地，n为1；R6选自5
‑
6元杂芳基、苯基、C1
‑
C6烷基，任选地，所述5
‑
6元杂芳基、苯基各自独立地被R
c
所取代；优选地，R6选自5元杂芳基、苯基、C1
‑
C6烷基，任选地，所述5元杂芳基、苯基各自独立地被R
c
所取代；更优选地，R6选自呋喃基、噻吩基、苯基、C1
‑
C6烷基、吡咯基，任选地，所述呋喃基、噻吩基、吡咯基各自独立地被R
c
所取代；进一步优选地，R6选自任选地，任选地，各自独立地被R
c
所取代；更进一步优选地，R6选自
最优选地，R6为R
c
选自卤素、硝基、氰基、C1
‑
C6烷基、C1
‑
C6卤代烷基；优选地，R
c
选自卤素、硝基、C1
‑
C6烷基、C1
‑
C6卤代烷基；更优选地，R
c
选自溴、氯、硝基、甲基、三氟甲基；更优选地，R
c
选自溴、氯、甲基；优选地，R2选自选自更优选地，R2为R3选自苯基、5
‑
6元杂芳基、C1
‑
C6烷基、
‑
NR
m
R
n
、C3
‑
C10环烷基、C1
‑
C6烷氧基、C2
‑
C6烯基，任选地，所述苯基、5
‑
6元杂芳基各自独立地被1
‑
2个选自R
x
的基团所取代；优选地，R3选自苯基、吡啶基、呋喃基、噻吩基、C1
‑
C6烷基、
‑
NR
m
R
n
、C3
‑
C6环烷基、C1
‑
C6烷氧基、C2
‑
C6烯基，任选地，所述苯基、吡啶基、呋喃基、噻吩基各自独立地被1
‑
2个选自R
x
的基团所取代；或者优选地，R3选自苯基、吡啶基、呋喃基、噻吩基，任选地，所述苯基、吡啶基、呋喃基、噻吩基各自独立地被1
‑
2个选自R
x
的基团所取代；更优选地，R3选自苯基、吡啶基、呋喃基、噻吩基、C1
‑
C6烷基、
‑
NR
m
R
n
、C3
‑
C6环烷基、C1
‑
C4烷氧基、C2
‑
C6烯基，任选地，所述苯基、呋喃基各自独立地被1
‑
2个选自R
x
的基团所取代；或者更优选地，R3选自苯基、吡啶基、呋喃基、噻吩基，任选地，所述苯基、呋喃基各自独立地被1
‑
2个选自R
x
的基团所取代；进一步优选地，R3选自甲基、
‑
NR
m
R
n
、环丙烷基、环丁烷基、环戊烷基、环己烷基、
‑
(CH2)3CH3,
‑
CH＝CH2,
‑
C＝CH2CH3、
‑
O
‑
C(CH3)3，任选地，所述各自独立地被1
‑
2个选自R
x
的基团所取代；或者进一步优选地，R3选自任选地，所述所述各自独立地被1
‑
2个选自R
x
的基团所取代；
最优选地，R3选自甲基、甲基、甲基、环丙烷基、环丁烷基、环戊烷基、环己烷基、
‑
(CH2)3CH3、
‑
CH＝CH2、
‑
C＝CH2CH3、
‑
O
‑
C(CH3)3；或者最优选地，R3选自选自环丙烷基、环丁烷基、环戊烷基、环己烷基、
‑
(CH2)3CH3,
‑
CH＝CH2,
‑
C＝CH2CH3、
‑
O
‑
C(CH3)3；或者最优选地，R3选自选自环丙烷基、环丁烷基、环戊烷基、环己烷基、甲基、
‑
(CH2)3CH3、
‑
CH＝CH2,
‑
C＝CH2CH3、
‑
O
‑
C(CH3)3；R
m
、R
n
各自独立地选自C1
‑
C6烷基，或者，R
m
、R
n
和与它们共同连接的氮原子一起形成4
‑
7元含氮杂环，可选地所述4
‑
7元含氮杂环中的任意一个
‑
CH2‑
被
‑
O
‑
取代；优选地，R
m
、R
n
各自独立地选自C1
‑
C6烷基，或者，R
m
、R
n
和与它们共同连接的氮原子一起形成5
‑
6元含氮杂环，可选地所述5
‑
6元含氮杂环中的任意一个
‑
CH2‑
被
‑
O
‑
取代；更优选地，R
m
、R
n
各自独立地选自C1
‑
C6烷基，或者，R
m
、R
n
和与它们共同连接的氮原子一起形成6元含氮饱和杂环，可选地所述6元含氮杂环中的任意一个
‑
CH2‑
被
‑
O
‑
取代，优选地，所述含氮饱和杂环包含1
‑
3个(如1个)杂原子，优选地，所述杂原子为氮原子；最优选地，R
m
、R
n
均为甲基或乙基，或者，R
m
、R
n
和与它们共同连接的氮原子一起形成R
x
选自卤素、硝基、C1
‑
C6烷基、C1
‑
C6烷氧基、
‑
NR
s
R
t
、C1
‑
C6卤代烷基；优选地，R
x
选自氟、氯、甲基、甲氧基、硝基、三氟甲基、溴；优选地，R
x
选自氯、溴；R
s
、R
t
各自独立地选自C1
‑
C6烷基；优选地，R
s
、R
t
均为甲基；R4选自：
1)R7、R8、R9、R
10
、R
11
各自独立地选自氢、C1
‑
C6烷基、卤素、羧基、C1
‑
C6卤代烷基、C1
‑
C6烷基
‑
C(＝O)
‑
N(R
u
)
‑
、C1
‑
C6烷基
‑
C(＝O)
‑
C1
‑
C6烷基、R
v
R
w
N
‑
C(＝O)
‑
N(R
y
)
‑
、C1
‑
C6烷基
‑
O
‑
C(＝O)
‑
、C1
‑
C6烷基
‑
O
‑
C(＝O)
‑
C1
‑
C6烷基、HO
‑
C(＝O)
‑
C1
‑
C6烷基、C1
‑
C6烷基
‑
O
‑
C(＝O)
‑
C1
‑
C6烷基
‑
C(＝O)
‑
N(R
y
)
‑
、HO
‑
C(＝O)
‑
C1
‑
C6烷基
‑
C(＝O)
‑
N(R
y
)
‑
、C1
‑
C6烷基
‑
C(＝O)
‑
N(R
y
)
‑
C(＝O)
‑
N(R
y
)
‑
、C1
‑
C6烷基
‑
C(＝O)
‑
N(R
y
)
‑
C(＝O)
‑
C1
‑
C6烷基、C1
‑
C6烷基
‑
C(＝O)
‑
C1
‑
C6烷基
‑
C(＝O)
‑
N(R
y
)
‑
、R
v
R
w
N
‑
C(＝O)
‑
、C1
‑
C6烷基
‑
C(＝O)
‑
N(R
y
)
‑
C(＝O)
‑
、C1
‑
C6烷基
‑
C(＝O)
‑
，且R7、R8、R9、R
10
、R
11
不同时为氢；优选地，R8、R9各自独立地选自氢、C1
‑
C6烷基、卤素、羧基、C1
‑
C6卤代烷基、C1
‑
C6烷基
‑
C(＝O)
‑
N(R
u
)
‑
、C1
‑
C6烷基
‑
C(＝O)
‑
C1
‑
C6烷基、R
v
R
w
N
‑
C(＝O)
‑
N(R
y
)
‑
、C1
‑
C6烷基
‑
O
‑
C(＝O)
‑
、C1
‑
C6烷基
‑
O
‑
C(＝O)
‑
C1
‑
C6烷基、HO
‑
C(＝O)
‑
C1
‑
C6烷基、C1
‑
C6烷基
‑
O
‑
C(＝O)
‑
C1
‑
C6烷基
‑
C(＝O)
‑
N(R
y
)
‑
、HO
‑
C(＝O)
‑
C1
‑
C6烷基
‑
C(＝O)
‑
N(R
y
)
‑
、C1
‑
C6烷基
‑
C(＝O)
‑
N(R
y
)
‑
C(＝O)
‑
N(R
y
)
‑
、C1
‑
C6烷基
‑
C(＝O)
‑
N(R
y
)
‑
C(＝O)
‑
C1
‑
C6烷基、C1
‑
C6烷基
‑
C(＝O)
‑
C1
‑
C6烷基
‑
C(＝O)
‑
N(R
y
)
‑
、R
v
R
w
N
‑
C(＝O)
‑
、C1
‑
C6烷基
‑
C(＝O)
‑
N(R
y
)
‑
C(＝O)
‑
、C1
‑
C6烷基
‑
C(＝O)
‑
，且R8、R9不同时为氢，R7、R
10
、R
11
为氢；更优选地，R9选自氢、羧基、C1
‑
C6烷基
‑
C(＝O)
‑
N(R
u
)
‑
、C1
‑
C6烷基
‑
C(＝O)
‑
C1
‑
C6烷基、R
v
R
w
N
‑
C(＝O)
‑
N(R
y
)
‑
、C1
‑
C6烷基
‑
O
‑
C(＝O)
‑
、C1
‑
C6烷基
‑
O
‑
C(＝O)
‑
C1
‑
C6烷基、HO
‑
C(＝O)
‑
C1
‑
C6烷基、C1
‑
C6烷基
‑
O
‑
C(＝O)
‑
C1
‑
C6烷基
‑
C(＝O)
‑
N(R
y
)
‑
、HO
‑
C(＝O)
‑
C1
‑
C6烷基
‑
C(＝O)
‑
N(R
y
)
‑
、C1
‑
C6烷基
‑
C(＝O)
‑
N(R
y
)
‑
C(＝O)
‑
N(R
y
)
‑
、C1
‑
C6烷基
‑
C(＝O)
‑
N(R
y
)
‑
C(＝O)
‑
C1
‑
C6烷基、C1
‑
C6烷基
‑
C(＝O)
‑
C1
‑
C6烷基
‑
C(＝O)
‑
N(R
y
)
‑
、R
v
R
w
N
‑
C(＝O)
‑
、C1
‑
C6烷基
‑
C(＝O)
‑
N(R
y
)
‑
C(＝O)
‑
、C1
‑
C6烷基
‑
C(＝O)
‑
，R8选自氢、C1
‑
C6烷基、卤素(优选氯)、C1
‑
C6卤代烷基、C1
‑
C6烷基
‑
C(＝O)
‑
N(R
u
)
‑
，且R8、R9不同时为氢，R7、R
10
、R
11
为氢；或者更优选地，R9选自羧基、C1
‑
C6烷基
‑
C(＝O)
‑
N(R
u
)
‑
、C1
‑
C6烷基
‑
C(＝O)
‑
C1
‑
C6烷基、R
v
R
w
N
‑
C(＝O)
‑
N(R
y
)
‑
、C1
‑
C6烷基
‑
O
‑
C(＝O)
‑
、C1
‑
C6烷基
‑
O
‑
C(＝O)
‑
C1
‑
C6烷基、HO
‑
C(＝O)
‑
C1
‑
C6烷基、C1
‑
C6烷基
‑
O
‑
C(＝O)
‑
C1
‑
C6烷基
‑
C(＝O)
‑
N(R
y
)
‑
、HO
‑
C(＝O)
‑
C1
‑
C6烷基
‑
C(＝O)
‑
N(R
y
)
‑
、C1
‑
C6烷基
‑
C(＝O)
‑
N(R
y
)
‑
C(＝O)
‑
N(R
y
)
‑
、C1
‑
C6烷基
‑
C(＝O)
‑
N(R
y
)
‑
C(＝O)
‑
C1
‑
C6烷基、C1
‑
C6烷基
‑
C(＝O)
‑
C1
‑
C6烷基
‑
C(＝O)
‑
N(R
y
)
‑
、R
v
R
w
N
‑
C(＝O)
‑
、C1
‑
C6烷基
‑
C(＝O)
‑
N(R
y
)
‑
C(＝O)
‑
、C1
‑
C6烷基
‑
C(＝O)
‑
，R7、R8、R
10
、R
11
为氢；最优选地，R9选自氢、羧基、羧基、羧基、R8选自氢、甲基、氯、且R8、R9不同时为氢，R7、R
10
、R
11
为氢；
或者最优选地，R9选自羧基、选自羧基、选自羧基、R7、R8、R
10
、R
11
为氢；R
u
选自氢、C1
‑
C6烷基、C1
‑
C6卤代烷基；优选地，R
u
选自氢、甲基、三氟甲基；R
y
选自氢、C1
‑
C6烷基、C1
‑
C6卤代烷基；优选地，R
y
选自氢、三氟甲基；R
v
、R
w
各自独立地选自氢、C1
‑
C6烷基、C1
‑
C6卤代烷基；优选地，R
v
、R
w
各自独立地选自氢、甲基、乙基、三氟甲基；最优选地，作为整体，选自以下：选自以下：或者，选自以下：
2)X1选自优选地，X1为R
z
选自C1
‑
C6烷基、C1
‑
C6烷基
‑
C(＝O)
‑
；优选地，R
z
选自甲基、乙酰基；R
12
、R
13
、R
14
、R
15
各自独立地选自氢、C1
‑
C6烷基；优选地，R
12
、R
13
、R
14
、R
15
均为氢；最优选地，作为整体，选自3)X2选自优选地，X2为R
q
选自C1
‑
C6烷基；R
16
、R
17
、R
18
各自独立地选自氢、卤素、C1
‑
C6烷基、C1
‑
C6卤代烷基；优选地，R
16
、R
17
、R
18
各自独立地选自氢、卤素、C1
‑
C6卤代烷基；更优选地，R
16
选自氢、卤素、C1
‑
C6卤代烷基，R
17
、R
18
为氢；最优选地，R
16
选自氢、氯、三氟甲基，R
17
、R
18
为氢；
R
19
选自氢、卤素、C1
‑
C6烷基、C1
‑
C6卤代烷基；优选地，R
19
选自氢、氯、甲基、三氟甲基；R
20
选自羧基、C1
‑
C6烷基
‑
O
‑
C(＝O)
‑
、HO
‑
C1
‑
C6烷基、优选地，R
20
选自羧基、最优选地，作为整体，选自选自选自最优选地，作为整体，选自
最优选地，作为整体，选自选自其中，X为且Y为时，式I所示的化合物不为以下化合物：
2.根据权利要求1所述的化合物，或所述化合物的立体异构体、前药、晶型、药学上可接受的盐、药学上可接受的溶剂合物或药学上可接受的酯，其中，所述化合物具有式I
‑
1所示结构：其中：X、Y、R
1a
、R
1b
、R2、R3、R4的定义如权利要求1所限定，且，X为且Y为时，式I
‑
1所示的化合物不为以下化合物：
3.根据权利要求1所述的化合物，或所述化合物的立体异构体、前药、晶型、药学上可接受的盐、药学上可接受的溶剂合物或药学上可接受的酯，其中，所述化合物具有式I
‑1‑
1所示结构：其中：R
1a
、R
1b
、R2、R5的定义如权利要求1所限定；R3选自苯基、5
‑
6元杂芳基、C1
‑
C6烷基、
‑
NR
m
R
n
、C3
‑
C10环烷基、C1
‑
C6烷氧基、C2
‑
C6烯基，任选地，所述苯基、5
‑
6元杂芳基各自独立地被1
‑
2个选自R
x
的基团所取代；优选地，R3选自苯基、吡啶基、呋喃基、噻吩基、C1
‑
C6烷基、
‑
NR
m
R
n
、C3
‑
C6环烷基、C1
‑
C6烷氧基、C2
‑
C6烯基，任选地，所述苯基、吡啶基、呋喃基、噻吩基各自独立地被1
‑
2个选自R
x
的基团所取代；
或者优选地，R3选自苯基、吡啶基、呋喃基、噻吩基，任选地，所述苯基、吡啶基、呋喃基、噻吩基各自独立地被1
‑
2个选自R
x
的基团所取代；更优选地，R3选自苯基、吡啶基、呋喃基、噻吩基、C1
‑
C6烷基、
‑
NR
m
R
n
、C3
‑
C6环烷基、C1
‑
C4烷氧基、C2
‑
C6烯基，任选地，所述苯基、呋喃基各自独立地被1
‑
2个选自R
x
的基团所取代；或者更优选地，R3选自苯基、吡啶基、呋喃基、噻吩基，任选地，所述苯基、呋喃基各自独立地被1
‑
2个选自R
x
的基团所取代；进一步优选地，R3选自甲基、
‑
NR
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【专利技术属性】
技术研发人员：焦宁，豆晓东，苏凌宇，霍童雨，刘雅萌，
申请(专利权)人：北京大学，
类型：发明
国别省市：