抗体－免疫刺激剂偶联物的新型制造方法技术

本发明专利技术的目的在于提供可用于抗体－免疫刺激剂偶联物的、环状二核苷酸衍生物的立体选择性的新型制造方法及其制造中间体。此外，本发明专利技术的目的在于提供使用了该制造方法的、环状二核苷酸－连接子以及抗体－免疫刺激剂偶联物的制造方法。本发明专利技术提供一种环状二核苷酸衍生物的制造方法，其包括通过使用光学活性的亚磷酰化剂(Rc－II)或(Sc－II)，使化合物(I)与化合物(IV)立体选择性地缩合的工序。化合物(IV)立体选择性地缩合的工序。化合物(IV)立体选择性地缩合的工序。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】抗体－免疫刺激剂偶联物的新型制造方法


[0001]本专利技术涉及可用于抗体－免疫刺激剂(immunostimulant)偶联物的、环状二核苷酸衍生物的立体选择性的新型制造方法及其制造中间体。此外，本专利技术涉及包括该制造方法的环状二核苷酸－连接子以及抗体－免疫刺激剂偶联物的新型制造方法。进而，本专利技术涉及在环状二核苷酸衍生物的制造中使用的原料化合物的新型制造方法、及其制造中间体。

技术介绍

[0002]环状二核苷酸(Cyclic dinucleotide，以下也称为CDN)使STING(Stimulator of Interferon Genes：干扰素基因刺激蛋白)激活(非专利文献1)。揭示了：通过该激活，将CDN给药至荷癌小鼠，由此STING介导的抗肿瘤免疫应答增强，肿瘤增殖被显著阻碍，改善小鼠的存活率(非专利文献2)。根据最近的研究，开发了不会在活体内被核酸分解酶分解而具有STING激动剂活性的合成低分子化合物(例如，专利文献1～5)。还研究了使显示这样的活性的CDN与抗体经由连接子结合而成的抗体药物复合体(抗体药物偶联物Antibod本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】1.一种方法，是由式(Rp－VII)表示的化合物或其盐的制造方法，所述方法包括工序a1、工序a2、工序a3以及工序a4，式(Rp－VII)中，A1为Q为硫醇基或羟基，PG1为羟基的保护基，以及，PG3为氨基的保护基，工序a1中，使由式(I)表示的化合物与选自由下式(Rc－II－1)以及(Rc－II－2)构成的组中的光学活性的亚磷酰化剂(Rc－II)反应，得到由式(Rc－III)表示的化合物，式(I)中，PG1以及PG3如上定义，以及，PG2为羟基的保护基，以及式(Rc－II－1)中，R1为氢或甲基，
R2为氢、碳原子数1～3的烷基或苯基，在此，所述烷基未经取代，或由一个以上的苯基、甲苯磺酰基或者二苯基甲基硅烷基取代，以及，所述苯基未经取代，或由硝基或者甲氧基取代，式(Rc－III)中，PG1、PG2以及PG3如上定义，以及，B1为R1以及R2如上定义，工序a2中，使所得到的式(Rc－III)的化合物与由式(IV)表示的化合物或其盐在活化剂的存在下反应，接着，利用酰化剂或烷氧基羰基化剂进行处理，进而与硫化剂反应，接着对PG2进行去保护，得到由式(Rc－V)表示的化合物或其盐，式(IV)中，A2为以及，PG4为氨基的保护基，
式(Rc－V)中，A2、PG1以及PG3如上定义，B2为以及，PG6为氨基的保护基，工序a3中，使所得到的式(Rc－V)的化合物或其盐在缩合剂的存在下环化，接着与硫化剂或氧化剂反应，得到由式(Rc－VI)表示的化合物或其盐，式(Rc－VI)中，A2、B2、Q、PG1以及PG3如上定义，工序a4中，对所得到的式(Rc－VI)的化合物的硫代磷酸部位的保护基B2、以及A2中的保护基PG4进行去保护，得到式(Rp－VII)的化合物或其盐。2.根据权利要求1所述的方法，其中，在工序a2中，在与硫化剂反应后且对PG2进行去保护前得到的中间体是由式(Rc－V0)表示的化合物或其盐，
式(Rc－V0)中，A2、B2、PG1、PG2以及PG3如权利要求1所定义。3.一种方法，是由式(Sp－VII)表示的化合物或其盐的制造方法，所述方法包括工序a1、工序a2、工序a3以及工序a4，式(Sp－VII)中，A1为Q为硫醇基或羟基，PG1为羟基的保护基，以及，PG3为氨基的保护基，工序a1中，使由式(I)表示的化合物与选自由下式(Sc－II－1)以及(Sc－II－2)构成的组中的光学活性的亚磷酰化剂(Sc－II)反应，得到由式(Sc－III)表示的化合物，
式(I)中，PG1以及PG3如上定义，以及，PG2为羟基的保护基，以及式(Sc－II－1)中，R1为氢或甲基，R2为氢、碳原子数1～3的烷基或苯基，在此，所述烷基未经取代，或由一个以上的苯基、甲苯磺酰基或者二苯基甲基硅烷基取代，以及，所述苯基未经取代，或由硝基或者甲氧基取代，式(Sc－III)中，PG1、PG2以及PG3如上定义，以及，B1
S
为R1以及R2如上定义，工序a2中，使所得到的式(Sc－III)的化合物与由式(IV)表示的化合物或其盐在活化剂的存在下反应，接着，利用酰化剂或烷氧基羰基化剂进行处理，进而与硫化剂反应，接着
对PG2进行去保护，得到由式(Sc－V)表示的化合物或其盐，式(IV)中，A2为以及，PG4为氨基的保护基，式(Sc－V)中，A2、PG1以及PG3如上定义，B2
S
为以及，PG6为氨基的保护基，工序a3中，使所得到的式(Sc－V)的化合物或其盐在缩合剂的存在下环化，接着与硫化剂或氧化剂反应，得到由式(Sc－VI)表示的化合物或其盐，
式(Sc－VI)中，A2、B2
S
、Q、PG1以及PG3如上定义，工序a4中，对所得到的式(Sc－VI)的化合物的硫代磷酸部位的保护基B2
S
、以及A2中的保护基PG4进行去保护，得到式(Sp－VII)的化合物或其盐。4.根据权利要求2所述的方法，其中，在工序a2中，在与硫化剂反应后且对PG2进行去保护前得到的中间体是由式(Sc－V0)表示的化合物或其盐，式(Sc－V0)中，A2、B2
S
、PG1、PG2以及PG3如权利要求2所定义。5.根据权利要求1～4中任一项所述的方法，其中，工序a2中的活化剂为选自由1－苯基咪唑、苯并咪唑、1－甲基苯并咪唑、1－氰甲基哌啶、1－吡咯烷乙腈、1－(氰甲基)咪唑、以及它们的盐构成的组中的至少一个。6.根据权利要求1～5中任一项所述的方法，其中，工序a2中的酰化剂或烷氧基羰基化剂为选自由乙酸酐、N－琥珀酰亚胺乙酸酯、五氟苯基乙酸酯、三氟乙酸乙酯、三氟乙酸甲酯、五氟苯基三氟乙酸酯、三氟乙酰基苯并三唑、1－三氟乙酰基咪唑、苯甲酸酐、苯甲酸五氟苯酯、苯甲酸五氟苯酯、1－叔丁氧基羰基－1，2，4－三唑、N－叔丁氧基羰基咪唑、二碳酸二叔丁酯、9－芴基甲基五氟苯基碳酸酯、1－[(9H－芴－9－基甲氧基)羰基氧基]苯并三唑、N－[(9H－芴－9－基甲氧基)羰基氧基]琥
珀酰亚胺、N－(2，2，2－三氯乙氧基羰基氧基)琥珀酰亚胺、N－苄氧基羰基琥珀酰亚胺、二碳酸二苄酯、3－硝基－1H－1，2，4－三唑－1－羧酸2－(三甲基硅烷基)乙酯、N－[2－(三甲基硅烷基)乙氧基羰基氧基]琥珀酰亚胺、N－乙氧基羰基邻苯二甲酰亚胺、以及咪唑－1－羧酸甲酯构成的组中的至少一个。7.根据权利要求1～6中任一项所述的方法，其中，工序a2中的硫化剂为选自由氢化黄原素、双(苯基乙酰基)二硫醚、3H－1，2－苯并二硫醇－3－酮－1，1－二氧化物、5－苯基－3H－1，2，4－二噻唑－3－酮以及[(N，N－二甲基氨基亚甲基)氨基]－3H－1，2，4－二噻唑啉－3－硫酮构成的组中的至少一个。8.根据权利要求1～7中任一项所述的方法，其中，工序a3中的缩合剂为选自由2－氯－5，5－二甲基－1，3，2－二氧磷杂环己烷2－氧化物、二甲基磷酰氯、二乙基磷酰氯、2－氯－2－氧－1，3，2－二氧磷杂环戊烷、1H－苯并三唑－1－基氧基三吡咯烷基鏻六氟磷酸盐、氯三吡咯烷基六氟磷酸盐、溴三吡咯烷基六氟磷酸盐、以及丙基磷酸酐构成的组中的至少一个。9.根据权利要求1～8中任一项所述的方法，其中，工序a3中的硫化剂为选自由氢化黄原素、双(苯基乙酰基)二硫醚、3H－1，2－苯并二硫醇－3－酮－1，1－二氧化物、5－苯基－3H－1，2，4－二噻唑－3－酮以及[(N，N－二甲基氨基亚甲基)氨基]－3H－1，2，4－二噻唑啉－3－硫酮构成的组中的至少一个。10.根据权利要求1～8中任一项所述的方法，其中，工序a3中的氧化剂为选自由碘、叔丁基过氧化氢、3－氯过氧苯甲酸、过氧化氢、高碘酸、高锰酸钾以及氧构成的组中的至少一个。11.根据权利要求1～10中任一项所述的方法，其中，PG4为苄基、苯甲酰基、叔丁氧基羰基、9－芴基甲基氧基羰基、烯丙氧基羰基、2，2，2－三氯乙氧基羰基、苄基氧基羰基、2－(三甲基硅烷基)乙氧基羰基、或乙氧基羰基。12.根据权利要求1～11中任一项所述的方法，其中，PG6为乙酰基、三氟乙酰基、苯甲酰基、叔丁氧基羰基、9－芴基甲基氧基羰基、烯丙氧基羰基、2，2，2－三氯乙氧基羰基、苄基氧基羰基、2－(三甲基硅烷基)乙氧基羰基、甲氧基羰基、或乙氧基羰基。13.根据权利要求1～12中任一项所述的方法，其中，所述式(IV)的化合物或其盐通过以下的工序a5以及工序a6来制造，或者通过以下的工序a5
’
、工序a5”以及工序a6来制造，工序a5中，使由式(VIII)表示的化合物或其盐与亚磷酸酯反应，得到由式(IX)表示的化合物或其盐，式(VIII)中，A2如权利要求1所定义，以及，PG5为羟基的保护基，
式(IX)中，A2以及PG5如上定义，工序a5
’
中，使由式(VIII
’
)表示的化合物或其盐与亚磷酸酯反应，得到由式(IX
’
)表示的化合物或其盐，式(VIII
’
)中，A1如权利要求1所定义，以及，PG5如上定义，式(IX
’
)中，A1以及PG5如上定义，工序a5”中，使所得到的式(IX
’
)的化合物或其盐与酰化剂或烷氧基羰基化剂反应，得到由式(IX)表示的化合物或其盐，式(IX)中，A2以及PG5如上定义，工序a6中，对工序a5或工序a5”中得到的式(IX)的化合物的5
’
羟基的保护基PG5进行去保护，得到式(IV)的化合物或其盐。14.根据权利要求13所述的方法，其中，工序a5和工序a5
’
的亚磷酸酯为选自由亚磷酸二苯酯、亚磷酸甲酯、亚磷酸二乙酯、以及亚磷酸二丁酯构成的组中的至少一个。15.根据权利要求13或14所述的方法，其中，工序a5”的酰化剂或烷氧基羰基化剂为选自由乙酸酐、乙酰氯、N－琥珀酰亚胺乙酸酯、五氟苯基乙酸酯、1－乙酰基－1H－1，2，3－三唑并[4，5－b]吡啶、N－甲氧基二乙酰胺、N－乙酰基咪唑、三氟乙酸酐、双三氟乙酰胺、三氟乙酸乙酯、三氟乙酸甲酯、五氟苯基三氟乙酸酯、三氟乙酰基苯并三唑、S－乙基三氟硫代乙酸酯、N－甲基双三氟乙酰胺、三氟乙酰基三氟甲磺酸酯、1－三氟乙酰基咪唑、苯甲酸酐、苯甲酰氯、苯甲酸五氟苯酯、苯甲酸五氟苯酯、
三氟甲磺酸苯甲酰酯、3－苯甲酰噻唑烷－2－硫酮、叔丁基苯基碳酸酯、N－(叔丁氧基羰基氧基)邻苯二甲酰亚胺、2－(叔丁氧基羰基硫代)－4，6－二甲基吡啶、N－叔丁氧基羰基咪唑、肼基甲酸叔丁酯、2－(叔丁氧基羰基氧基亚氨基)－2－苯基乙腈、1－叔丁氧基羰基－1，2，4－三唑、N－叔丁氧基羰基咪唑、二碳酸二叔丁酯、9－芴基甲基五氟苯基碳酸酯、氯甲酸9－芴基甲酯、9－芴基甲基肼基甲酸酯、19－芴基甲基氨基甲酸酯、1－[(9H－芴－9－基甲氧基)羰基氧基]苯并三唑、N－[(9H－芴－9－基甲氧基)羰基氧基]琥珀酰亚胺、氯甲酸烯丙酯、二碳酸二烯丙酯、N－(烯丙氧基羰基氧基)琥珀酰亚胺、碳酸烯丙基苯酯、N－(2，2，2－三氯乙氧基羰基氧基)琥珀酰亚胺、氯甲酸2，2，2－三氯乙酯、氯甲酸苄酯、肼基甲酸苄酯、碳酸苄基苯酯、N－苄氧基羰基琥珀酰亚胺、二碳酸二苄酯、4－[2－(三甲基硅烷基)乙氧基羰基氧基]硝基苯、3－硝基－1H－1，2，4－三唑－1－羧酸2－(三甲基硅烷基)乙酯、N－[2－(三甲基硅烷基)乙氧基羰基氧基]琥珀酰亚胺、N－乙氧基羰基邻苯二甲酰亚胺、氯甲酸乙酯、二碳酸二乙酯、咪唑－1－羧酸乙酯、2－乙氧基－1－(乙氧基羰基)－1，2－二氢喹啉、氯甲酸甲酯、碳酸二甲酯、二碳酸二甲酯、或咪唑－1－羧酸甲酯构成的组中的至少一个。16.根据权利要求1、2、5～9以及11～12中任一项所述的方法，其特征在于，在权利要求1所述的工序a3中，通过使用所述硫化剂来得到式(Rp－VII)的化合物或其盐，式(Rp－VII)中，Q为硫醇基。17.根据权利要求16所述的方法，还包括：在权利要求1所述的工序a4中，在将所得到的式(Rp－VII)的化合物转换为其盐之前用硅胶柱色谱法进行处理，和/或，在将所得到的式(Rp－VII)的化合物转换为其盐之后进行结晶化，得到式(Rp，Rp－VII
’
)的化合物或其盐，式(Rp－VII)中，Q为硫醇基，18.根据权利要求17所述的方法，还包括工序a7和工序a8，工序a7中，对所得到的式(Rp，Rp－VII
’
)的化合物的保护基PG1和PG3进行去保护，得到由式(Rp，Rp－X)表示的化合物或其盐，
式(Rp，Rp－X)中，A1如权利要求1所定义，工序a8中，使所得到的式(Rp，Rp－X)的化合物或其盐与由式(XI)表示的化合物或其活性酯体缩合，得到由式(Rp，Rp－XII)表示的化合物或其盐，性酯体缩合，得到由式(Rp，Rp－XII)表示的化合物...

【专利技术属性】
技术研发人员：小仓友和，仲谷岳志，井上英和，阿边成己，阿部祐三，中村龙也，山本裕子，坂西航平，阪本龙浩，中根智志，
申请(专利权)人：第一三共株式会社，
类型：发明
国别省市：