一种缓解适应性皮炎的还原性佐剂纳米系统及应用技术方案

本发明专利技术提供一种可缓解适应性皮炎的还原性佐剂纳米系统及应用，由油相：水相为0.01％

【技术实现步骤摘要】
一种缓解适应性皮炎的还原性佐剂纳米系统及应用


[0001]本专利技术属于制药领域，涉及一种缓解适应性皮炎的还原性佐剂纳米系统及应用。是一类可用于体内外调控树突状细胞功能并用于防治适应性皮炎的纳米制剂，可以减少下游致病性Th2在患有适应性皮炎的炎症皮肤中的过度分化和局部蓄积的病理现象，再建基于Th1/Th2的免疫平衡，实现缓解和治疗适应性皮炎的效果，即缓解和治疗患有严重性和反复发作性适应性皮炎患者的异常瘙痒、苔藓样角质增生、红肿、瘢痕等适应性皮炎综合征，以改善患者和患者家属的生理和经济负担，可在皮肤病治疗中进行应用。

技术介绍

[0002]适应性皮炎，也被称作适应性湿疹，是一种异质性的自身免疫病，其临床特征是复发性湿疹样病变(包括伴渗出型红斑，早期出现水疱和结痂，后期出现脱屑、开裂和苔藓样角质层增厚)和难以忍受的剧烈瘙痒，目前在欧美等国家困扰着15％至30％的儿童和10％的成年人，严重影响着人类健康与生存质量。虽然适应性皮炎本身并不致命，但是其可发病于任何年龄、在全身所有皮肤产生病变、反复发作、终生患病率高以及具有严重紊乱的屏障功能等病理特征，很有可能引起患者心理障碍和自尊心下降，并经常导致患者患有其他炎症性疾病(比如，关节炎和炎症性肠病)的风险增加，因此一直被认为是个人和社会经济负担和医疗负担最高的非致命性皮肤病[The Lancet,2020,396(10247):345
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360]。因此，可想而知，作为一个本质上可防可控的慢性/急性炎性疾病，有效控制/缓解适应性皮炎综合征对于维持患者和家属的生理和心理健康稳定具有至关重要的意义。然而，尽管迫切并且患者广泛，但遗憾的是，截止目前，世界范围内并没有很多安全特效的治疗适应性皮炎药物被批准上市。
[0003]事实上，作为一种自身免疫异常导致的皮肤炎症，其免疫病理机制，从免疫学本质上来讲，涉及：病变区域异常的免疫失衡，即辅助性T细胞Th2在病灶皮肤的过度分化和局部蓄积，导致Th2细胞反应压倒Th1细胞反应。即，在适应性皮炎发病位点，树突状细胞(dendritic cells,DCs)在表皮、真皮甚至角质层的大量聚集，并在此病变区域特异性引发Th2的大量活化，并在局部造成2型活性细胞因子风暴(比如白介素
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4(interleukin
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4，IL
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4)，IL
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13，免疫球蛋白E(immunoglobulin E，IgE)，胸腺基质淋巴细胞生成素(thymic stromal lymphopoietin，TSLP))，导致下游瘙痒原的表达显著增加[Nat Immunol,2018,19:1286
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1298]。另一方面，炎症皮肤位点具有大量弥散性活性氧成分(Reactive Oxygen Species，ROS)，并且异常增多的ROS进一步通过调节系列生理和病理程序，包括炎症反应、细胞增殖、血管生成、肉芽形成，造粒以及细胞外基质形成，对伤口愈合过程产生负面影响。此外，过量ROS介导的氧化应激会进一步炎症会引起细胞机械敏化，从而增强细胞在抓挠下的炎症反应，并协同促进包括IL
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4在内的多种2型活性细胞因子释放，促进瘙痒
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抓挠恶性循环的形成与皮肤屏障的进一步受损和局部致病微生物繁殖[Nat Commun,2023,14:2478]。因此，如果能同时1)调控基于局部皮炎微环境中DCs以操纵Th细胞分化和重构免疫平衡，以及2)抑制基于ROS的异常氧化应激来防止炎症的恶化和表皮屏障功能进一步受损，
或许是缓解甚至治愈适应性皮炎综合征的有效手段。
[0004]然而，虽然氧化应激与DCs异常活化导致的Th2免疫反应风暴，在适应性皮炎的发生、发展以及反复发作的过程中皆处于举足轻重的位置，但是目前已上市的药物或临床以及实验室针对此通路进行的抑制手段仍然很少，抑制氧化应激与调控基于DCs的Th1/Th2局部免疫平衡在缓解适应性湿疹中并未给以足够的重视。目前FDA批准的、临床上用于治疗或者缓解适应症皮炎综合征的药物主要分为两大类：1)2型细胞因子和2型细胞因子受体的单克隆抗体类，比如IL
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4受体α拮抗剂度普利尤单抗、IL
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13Rα受体拮抗剂来珠单抗，以防止IL
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4Rα/IL
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13Rα1亚基的异二聚化，以拮抗致病因子信号传导介导的适应性皮炎进展[J.Dermatol,2021,48:152
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157]，2)局部糖皮质激素和口服免疫抑制剂，比如外敷地塞米松乳膏、以及口服的Janus激酶抑制剂巴瑞替尼[Sci Adv,2021,7:eabe2888]，以局部或者系统性抑制基于DCs和T细胞的免疫反应。然而，这两类主要治疗药物都有一些可预见的副作用。对于单克隆抗体类药物，鉴于单克隆抗体价格昂贵，且只能针对某一致病性细胞因子的信号传导，因此对于反复发作的适应性皮炎综合征的症状只能起到治标的缓解作用，且容易进一步加重患者的经济和医疗负担，此外，鉴于其主要采取系统性给药方式，因此可能导致全身性的免疫反应抑制或者免疫系统紊乱。对于包含固醇类激素的免疫抑制剂来说，其容易产生基于糖皮质激素抵抗导致的耐药，停药后的激素样皮炎反应和其他的不良反应，以及由于彻底的免疫抑制很有可能在受损的皮肤屏障中造成致病菌的干扰与皮炎症状的复杂化，因此，其安全性与生物相容性的问题仍然让人不可忽视。综上，昂贵的单克隆抗体以及广谱的免疫抑制疗法或许不是治疗适应性皮炎的最佳手段。
[0005]因此，构建一款生物相容度高，且适用于缓解和治疗严重性和反复发作性适应性皮炎综合征的药物至关重要。事实上，调节刺激DCs的佐剂信号其实是属于调节Th分化的最上游事件，此外，相较于正常皮肤中处于免疫平衡状态的Th1/Th2，如何去扭转基于DCs的异常Th2分化，以重新建立Th1和Th2免疫之间的平衡，或许是抵御外界致病菌的机会性感染以及治疗适应性皮炎的有效措施。另一方面，考虑到基于ROS的异常氧化应激对于促进适应性皮炎进展中的重要性，同时调控DCs免疫功能以及消除局部过量ROS有望恢复病灶皮肤的Th1/Th2免疫平衡，最终有效治疗或者缓解适应性皮炎症状，可能能为临床百万皮炎患者带来福音。

技术实现思路

[0006]本专利技术的目的是提供一种缓解适应性皮炎的还原性佐剂纳米系统，由油相和水相组成，油相选用磷脂(5
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70％,w/w)、甘油三酯(5
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70％,w/w)等膜材成分，以及氧化应激抑制剂(或者说ROS清除剂)(0.01
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30％,w/w)、油溶性的强激动性佐剂(0.01
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30％,w/w)等成分，水相选用水溶性强激动性佐剂的去离子水溶液(0.01
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30％,w/w)，或者水溶性氧化应激抑制剂的去离子水溶液(0.01
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30％，w/w)，或者单纯的去离子水。
[0007]所述纳米系统的油水比例(油本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.一种可缓解适应性皮炎的还原性佐剂纳米系统，其特征在于，由油相和水相组成，油相选用5
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70％,w/w的磷脂、5
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70％,w/w的甘油三酯，及0.01
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30％,w/w的氧化应激抑制剂、0.01
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30％,w/w的油溶性的强激动性佐剂，水相选用0.01
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30％,w/w的水溶性强激动性佐剂的去离子水溶液，或者0.01
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30％，w/w的水溶性氧化应激抑制剂的去离子水溶液，或者单纯的去离子水。2.根据权利要求1所述的还原性佐剂纳米系统，其特征在于，所述纳米系统的油相：水相为0.01
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50％：1...

【专利技术属性】
技术研发人员：游剑，陆益超，
申请(专利权)人：浙江大学，
类型：发明
国别省市：