在观察到细胞死亡的组织中特异性作用的分子制造技术

本发明专利技术的目的是提供一种分子，该分子在被寻求治疗或靶向的组织(例如受影响的组织、异常组织等)中特异性地起作用，但在健康或正常组织中不起作用或较少起作用，其能够提供可用于药物的分子，所述药物具有减少的副作用同时赋予显著的治疗或预防效果。提供了一种分子，其与由于细胞死亡而暴露于细胞外环境的细胞的组分或其部分结合(例如，形成细胞骨架或核骨架的丝状体或组蛋白)，并在观察到细胞死亡的组织(如受影响组织、异常组织等)中特异性起作用。更具体地，提供了通过将一个或多个分子直接或间接地结合到细胞中的一个或多个膜蛋白上与组分或其部分形成复合物以向组织中的细胞赋予信号传递或阻断的分子。细胞赋予信号传递或阻断的分子。细胞赋予信号传递或阻断的分子。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】在观察到细胞死亡的组织中特异性作用的分子


[0001]本专利技术涉及一种分子，其在观察到细胞死亡的组织中特异性地起作用，并通过与构成细胞的组分或其部分结合向组织中的细胞(例如免疫细胞或受影响的细胞)赋予信号传递或阻断，其中所述组分或其部分因细胞死亡而暴露于细胞外环境；所述分子用作药物；所述分子在制备药物中的用途；包含所述分子的药物组合物；用于向组织中的细胞赋予信号传递或阻断的方法；编码所述分子的多核苷酸；包含所述多核苷酸的载体；保留所述载体的细胞；等等。
[0002]更具体地，本专利技术涉及抗原结合分子及其医学用途，所述抗原结合分子包括结合第一抗原的第一部分和结合不同于第一抗原的抗原的第二部分，所述第一抗原为损伤相关分子模式(DAMP)。

技术介绍

[0003]通过利用癌症细胞本身和肿瘤微环境(TME)的特性，开发出了主要在癌症组织中具有局部(位点特异性)活性的癌症治疗方法。一些抗体疗法如赫赛汀(Herceptin)、西妥昔单抗(Cetuximab)等靶向主要在癌症细胞中表达的癌症抗原，并通过ADCC、信号抑制等主要对肿瘤细胞施加细胞毒活性。通过免疫细胞因子将具有生理活性的配体例如细胞因子递送至实体癌的方法是已知的，其中所述免疫细胞因子包含与抗体分子融合的配体，所述抗体分子与癌症细胞上高表达的癌症抗原结合。
[0004]众所周知，TME通常处于低氧和低营养状态，导致细胞死亡，特别是在实体癌中，然后被发现是死亡细胞
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富集的环境。当细胞死亡时，有许多分子被释放或暴露至细胞表面，并在癌症中富集，但在正常组织中不富集。死亡细胞上的一些分子被吞噬细胞如树突细胞或巨噬细胞中表达的受体识别，然后死亡细胞被吞噬细胞消除(清除)。例如，已知Clec9A在树突细胞的亚群中表达，并结合死细胞以及异位(ectopically)暴露于死亡细胞的细胞表面上的F
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肌动蛋白(PTL1和PTL2)。
[0005]有许多调节细胞功能(如T细胞活化、B细胞活化、细胞死亡诱导、信号抑制等)的疗法。据报道，许多靶向共刺激分子的抗体正在进行癌症的临床研究(NPL 1)。例如，目前正在临床上开发抗CD137激动剂抗体Utomirumab和抗CD40激动剂抗体CDX
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1140。这些分子有望通过树突细胞直接或间接增强T细胞的活化、增强巨噬细胞的抑瘤活性等表现出抗肿瘤功效。在早期的临床试验中，这些抗体显示出一些临床反应。
[0006]然而，目前调节细胞功能的分子关注的问题之一是全身活性。这些抗体可以与身体任何地方包括正常组织的靶分子结合，并可能导致毒性。例如，抗CD137抗体(BMS)会引起肝脏毒性。
[0007]作为克服全身毒性的可能策略之一，已经评估了靶向肿瘤抗原和调节免疫细胞功能的抗原的双特异性抗体。与抗CD137单特异性抗体相比，抗CD137和肿瘤抗原结合双特异性抗体显示出较低的毒性(NPL2)。然而，在某些情况下，据报道，癌症组织中的肿瘤抗原丢失，其可能会导致肿瘤抗原特异性抗体的抗肿瘤作用丧失。
[0008]引用列表
[0009]专利文献
[0010][PTL 1]WO 2013/053008 A2
[0011][PTL 2]JP 2011
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519959 A
[0012]非专利文献
[0013][NPL1]Patrick et al.，Nature Reviews Drug Discovery，Vol.17，p.509
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527，2018
[0014][NPL2]Miguel Gaspar et al，Cancer Immunol Res.2020Jun；8(6)：781
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793

技术实现思路

[0015]技术问题
[0016]本专利技术的目的是提供克服治疗引起的全身毒性的策略，该治疗药物靶向癌症等受影响组织中表达的一种或多种抗原，并有条件地调节受影响组织中独特环境(如TME)中的细胞功能。此外，本专利技术的目的是提供一种分子，该分子在被寻求治疗或靶向的组织(例如受影响的组织、异常组织等)中特异性地起作用，但在健康或正常组织中不起作用或较少起作用，其能够提供可用于药物的分子，所述药物具有减少的副作用同时赋予显著的治疗或预防效果。
[0017]特别地，本专利技术的目的是提供抗原结合分子，该抗原结合分子能够在患病组织中激发免疫应答，但在健康或正常组织中不或较少地激发免疫应答。
[0018]问题的解决方案
[0019]本专利技术提供了一种结合由于细胞死亡而暴露于细胞外环境的细胞的组分或其部分(例如形成细胞骨架或核骨架的丝状体或组蛋白)的分子，所述细胞的组分或其部分在受影响的组织(例如TME)中特异性观察到，所述分子同时结合细胞(例如免疫细胞，受影响细胞如肿瘤细胞、自身反应性细胞和病毒感染细胞)上或内的靶分子(例如膜蛋白)，所述分子在观察到细胞死亡的组织如受影响组织、异常组织等中特异性起作用。更具体地说，提供了一种分子，其能够在因细胞死亡而暴露于细胞外环境的细胞的组分或其部分与细胞例如免疫细胞或受影响细胞(例如，癌症细胞、自身反应性细胞和病毒感染细胞)上或内的靶分子之间交联，并且向组织中的细胞赋予信号传递或阻断。更具体地说，通过多个分子，通过使由于细胞死亡而暴露于细胞外环境的细胞的组分或其部分与细胞例如免疫细胞或受影响的细胞上或内的靶分子之间的增加的交联，实现了通过靶分子向细胞中赋予增加的信号传递或增加的信号阻断。
[0020]特别是，如说明书和下文以及实施例中更详细地概述的，本专利技术提供了抗原结合分子，其与细胞外特别是在疾病组织如癌症组织和受自身免疫性疾病影响的组织的细胞外空间中发现的抗原结合。在不受任何理论约束的情况下，这些抗原被认为是由于在这些疾病组织中发生的细胞损伤和破坏而在细胞外存在的。通过能够与这些抗原结合，本专利技术的抗原结合分子激发对疾病组织特异性的免疫应答。
[0021]特别地，以下实施方案是本专利技术的一部分，其中，本领域的读者将理解，包括在以下中的特定实施方案独立地旨在作为下面阐述的每个一般实施方案的特定实施方案：
[0022]此外，本公开提供了以下实施方案。
[0023][A1]分子，其包含结合第一抗原的第一部分和结合第二抗原的第二部分，
[0024]其中所述第一抗原是由于细胞死亡而暴露于细胞外环境的构成细胞骨架、细胞膜或细胞器的组分或其部分，或细胞质蛋白或代谢产物，以及
[0025]其中所述第二抗原是不同于所述第一抗原的抗原。
[0026][A2][A1]所述的分子，其中所述细胞死亡是受影响的组织中的细胞死亡。
[0027][A3][A1]或[A2]所述的分子，其中所述第一抗原是丝状体、组蛋白或包含组蛋白的核小体，其形成细胞骨架或核骨架。
[0028][A4][A3]所述的分子，其中所述第一抗原是中间丝。
[0029][A5][A4]所述的分子，其中所述第一抗原是F...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】1.抗原结合分子，其包括：(1)结合第一抗原的至少一个第一部分，以及(2)结合第二抗原的至少一个第二部分；其中所述第一抗原是损伤相关分子模式(DAMP)，以及其中所述第二抗原不同于所述第一抗原，优选地，其中所述第二抗原是免疫细胞的膜蛋白。2.权利要求1所述的抗原结合分子，其中所述第一抗原：i)选自由细胞骨架组分或其部分、细胞膜组分或其部分、细胞器组分或其部分、细胞质蛋白或其部分和代谢产物组成的组；和/或ii)位于选自由丝状体(特别是中间丝)、核小体、细胞骨架和/或核骨架组成的组中的任何一个上。3.权利要求1至2中任一项所述的抗原结合分子，其中所述第一抗原选自由以下组成的组：A)肌动蛋白，特别是F
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肌动蛋白；B)热休克蛋白，特别选自HSP90和GRP78，特别是HSP90；C)磷脂酰丝氨酸(PS)，特别是作为细胞膜一部分的磷脂酰丝氨酸；D)组蛋白或其组分，E)组蛋白脱乙酰酶复合物亚基，特别是SAP130，F)HMGN蛋白，特别选自HMGB1和HMGN1，G)肝细胞癌衍生生长因子，H)BCL
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2；I)钙网蛋白，和J)亲环蛋白A；特别是其中所述第一抗原选自由F
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肌动蛋白、GRP78、磷脂酰丝氨酸、HSP90和SAP130组成的组，特别是其中所述第一抗原选自由F
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肌动蛋白、磷脂酰丝氨酸和HSP90组成的组，特别是其中所述第一抗原选自由F
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肌动蛋白和HSP90组成的组，优选其中所述第一抗原是F
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肌动蛋白。4.权利要求1至3中任一项所述的抗原结合分子，其中所述第一部分选自由以下组成的组：A)Ig型结合部分；或B)结合多肽，特别是其中所述结合多肽是非Ig型结合部分。5.权利要求4所述的抗原结合分子，其中：A)在第一抗原是肌动蛋白，优选F
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肌动蛋白的情况下，第一部分是Clec9A多肽，或B)在第一抗原是GRP78、磷脂酰丝氨酸或HSP90的情况下，第一部分是Ig型结合部分，或C)在第一抗原是S...

【专利技术属性】
技术研发人员：井川智之，东正大，
申请(专利权)人：中外制药株式会社，
类型：发明
国别省市：