由苄位亚甲基类化合物合成环羰基类化合物的方法技术

本发明专利技术涉及一种直接氧化苄位亚甲基成环羰基(环酮、内酯、内酰胺)类化合物的合成方法，其中包括：在无催化剂条件下，以廉价的净水剂亚氯酸钠为氧化剂，使用二氧化碳作为pH控制剂，直接氧化苄基位亚甲基成环酮、内酯、内酰胺类化合物。本发明专利技术提供的新方法具有绿色高效、反应条件温和、收率高、后处理方便的易于工业化应用的特点。化应用的特点。

【技术实现步骤摘要】
由苄位亚甲基类化合物合成环羰基类化合物的方法


[0001]本专利技术属于化学合成
，具体涉及亚氯酸钠/二氧化碳氧化体系直接氧化苄位亚甲基成环酮、内酯、内酰胺类化合物的新合成方法。

技术介绍

[0002]环酮、内酯、内酰胺类化合物是许多药物的关键中间体，在药物合成领域具有广泛的应用。内酰胺类化合物是许多药物的关键中间体，在药物合成领域具有广泛的应用，如目前全球销售额前十之一的重磅抗肿瘤药物来那度胺含有内酰胺结构。
[0003]环酮、内酯、内酰胺类化合物可作为中间体引入到目标药物结构中，其制备方法可以通过直接氧化苄位亚甲基得到，从而达到简化原料药的合成工艺的目的。
[0004]目前文献报道的直接氧化苄位亚甲基成环酮、内酯、内酰胺类化合物的方法并不多，基本采用的金属催化氧化和非金属催化氧化。传统上，苄基sp3 C
–
H键的氧化通过使用有毒的铬的金属氧化物进行。也有报道使用过渡金属催化剂，如铜、钴、铑、锰、铁，使用氧气或过氧化物作为氧化剂对于苄基sp3 C
–
H键进行氧化。金属催化法使用了过渡态重金属作为催化剂，造成工艺成本高，产品存在残留金属元素超标的风险，不适合产业化应用；非金属催化法使用非金属氧化剂对苄位亚甲基进行氧化，较之金属催化氧化法，避免了重金属的使用，工艺成本相对降低，更适合产业化应用。
[0005]2015年(Org.Lett.2015,17,5492)，王卫等报道了使用TEMPO衍生的磺酸盐催化剂，应用醚和烷基芳烃等苄基的sp3 C
–
H氧化。2016年(Chem.Cat.Chem,2016,8,2881)，F.Rusch等报道了使用DDQ(2,3
‑
二氯
‑
5,6
‑
二氰基
‑
1,4
‑
苯醌)作为催化剂，存在其他共催化系统(50mol％叔丁基亚硝酸盐)；然而，DDQ有毒，一旦与水接触会释放HCN。2018年(Green Chem.,2018,20,2242)，L.C.Finney等报道了光催化和α
‑
当归内酯作为有机催化剂，使用芳基四氢异喹啉和异吲哚啉作为碱，使用氧气对苄基C
–
H氧化。2019年(Org.Lett.,2019,21,2532)和2020年(Org.Biomol.Chem.,2020,18,4046)，Thanusha Thatikonda等报道了用α
‑
当归内脂作为有机催化剂，使用氧气对异色满类化合物进行苄基sp3 C
–
H键氧化。Thanusha Thatikonda的两种方法，使用清洁的氧气作为氧化剂，符合绿色化学的要求，但是收率不高，而且要使用有机催化剂，增加了后处理的难度。
[0006]上述方法收率大多中等，存在生产成本高、“三废”多、不环保、产品存在残留金属元素超标的风险等缺点，不利于产业化生产。
[0007]因此，对直接氧化苄位亚甲基类化合物的合成研究具有十分重要的实用价值和意义。

技术实现思路

[0008]本专利技术的目的是为了克服上述现有技术中的至少一个缺点，提供一种绿色高效、反应条件温和、收率高、后处理方便的易于工业化应用的直接氧化苄位亚甲基成环酮、内酯、内酰胺类化合物的新合成方法。
[0009]为了解决上述技术问题，本专利技术第一方面提供了一种由苄位亚甲基类化合物合成环羰基类化合物的方法，其主要特点是，所述的方法包括：使用二氧化碳作为pH控制剂，亚氯酸钠为氧化剂，将如下式II所示的环状苄位亚甲基类化合物氧化为如式I所示的环羰基类化合物如下：
[0010][0011]其中
[0012]n＝0或1；
[0013]X为C、O或N
‑
R2，R2选自：C1‑
C6烷基、苄基、乙酰基、对甲苯磺酰基、苯基、苯甲酰基、三氟乙酰基、叔丁氧羰基、苄氧基羰基；
[0014]R1选自：氢、卤素、硝基、三氟甲基、氰基、乙酰氧基、苄氧基、C1‑
C6烷基、C1‑
C6烷氧基。
[0015]较佳地，所述的环羰基类化合物为环酮、内酯、或内酰胺类化合物。
[0016]较佳地，环状苄位亚甲基类化合物与氧化剂亚氯酸钠的摩尔比为1:3～1:10，优选为1:3～1:6。
[0017]较佳地，pH控制剂CO2的压力为0.1MPa～1MPa，优选为0.1
‑
0.3MPa。
[0018]较佳地，反应温度为40～80℃，优选为50～70℃；反应时间为2～24小时。
[0019]较佳地，反应所用的溶剂选自：乙腈、丙腈、丁腈、二氧六环、氮甲基吡咯烷酮、丙酮等，优选为乙腈等腈类溶剂。
[0020]在本文中，“烷基”指的是直链或支链饱和烃基，优选，C1‑
C6烷基。例如，甲基、乙基、异丙基等。
[0021]“烷氧基”由一个烷基和一个氧原子构成，通常用RO
‑
表示，R代表烷基，优选C1‑
C6烷氧基。例如，甲氧基(CH3O
‑
)、乙氧基(C2H5O
‑
)、丙氧基(C3H7O
‑
)等。
[0022]该反应的气相监测转化率和选择性均接近定量，反应完成后，加入亚硫酸氢钠或亚硫酸钠等还原剂淬灭反应，萃取，浓缩回收有机溶剂，即可得到产物，即式I化合物，收率可达90～98％，GC纯度可达98％以上。
[0023]现有的催化氧化制备式I化合物方法，体系较复杂，而且选择性中等，一方面反应体系成本较高，产生大量固废或者废液；另一方面后处理需采用低效的柱层析方式，不适合产业化应用。
[0024]本专利技术通过式II所示的苄位亚甲基环状化合物氧化为如式I所示的环酮、内酯、内酰胺类化合物具有显著的优点：使用净水剂亚氯酸钠作为单一氧化剂，其较稳定，来源易得，价格低廉；亚氯酸钠为常见碱金属钠盐，不会造成金属元素杂质超标；此外，氧化剂易溶于水，反应结束后，常规的水洗分层操作即可将其除去，避免了大量固废的产生。使用CO2作为pH控制剂，其是一种稳定的气体，溶于水后生成碳酸，该反应本身也是可逆反应，在CO2氛围下(保持在较小的压力)反应体系能够保持稳定的碳酸微环境，从而确保反应平稳温和的进行，反应结束后CO2即离开反应体系，减少了处理步骤且不会造成环境污染，更适合产业化应用。整个反应过程温和、可控，且反应彻底，产物收率高，操作简便，产物易得，反应高效
且绿色环保，具备很强的工业应用价值。
具体实施方式
[0025]为了使本专利技术实现的技术手段、创作特征、达成目的与功效易于明白了解，下面结合具体实施例，进一步阐述本专利技术。
[0026]试剂和溶剂：均为市售商品；所用溶剂为国产分析纯试剂，均购自国药集团化学试剂有限公司，使用前均未经任何处理。
[0027]气相色谱：岛津GC 2010。
[0028]核磁共振仪：Bruker DRX<本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.一种由苄位亚甲基类化合物合成环羰基类化合物的方法，其特征在于，所述的方法包括：使用二氧化碳作为pH控制剂，亚氯酸钠为氧化剂，将如下式II所示的环状苄位亚甲基类化合物氧化为如式I所示的环羰基类化合物如下：其中n＝0或1；X为C、O或N
‑
R2，R2选自：C1‑
C6烷基、苄基、乙酰基、对甲苯磺酰基、苯基、苯甲酰基、三氟乙酰基、叔丁氧羰基、苄氧基羰基；R1选自：氢、卤素、硝基、三氟甲基、氰基、乙酰氧基、苄氧基、C1‑
C6烷基、C1‑

【专利技术属性】
技术研发人员：刘朝阳，赵张恒，章淼铖，王强，刘骏义，陈雨菲，黄天琦，马磊，
申请(专利权)人：华东理工大学，
类型：发明
国别省市：