一种６，７－取代基－４－苯胺类喹唑啉的合成方法，其以３，４－取代苯甲酸等物质作为起始物，经由酯化反应，氧－烷基化反应，硝化反应，硝基还原反应，合环反应及二合一反应的反应路径或经由酯化反应，氧－烷基化反应或硝化反应，硝化后进行水解－去甲基化反应，酯化反应，氧－烷基化反应，硝基还原反应，合环反应及二合一反应等步骤的反应路径制备６，７－取代基－４－苯胺类喹唑啉。本发明专利技术提供一种起始物成本较低且产率较高的４－苯胺基喹唑啉衍生物制备方式，因此能有效地降低生产成本，以提高４－苯胺基喹唑啉衍生物产品的竞争力。
【技术实现步骤摘要】
,7-取代基-4-苯胺类喹唑啉的合成方法
本专利技术是有关于一种喹唑啉衍生物的合成方法，且特别是有关于，7_取代 基-4-苯胺类喹唑啉的合成方法。
技术介绍
表皮生长因子受体(EGFR, Epidermal Growth Factor Receptor)在癌症发展 中扮演一重要角色，而，7-取代基-4-苯胺类喹唑啉亦广泛地应用在临床上主要用于非 小细胞肺癌(Non-small-cell lung cancer，NSCLC)的治疗，诸如已上市药物吉非替尼 (Gefitinib)、尔洛替尼(Erlotinib)以及用于治疗肺癌与甲状腺癌(Thyroid cancer)药 物凡德他尼(Vandetanib)，另外在临床第二期用于骨髓性白血病(Myeloid leukemia)或 骨髓化生不良症候群(Myelodysplasia)的治疗，诸如碳都替尼(Tandutinib)，其结构如下所示 有关于，7-取代基-4-苯胺类喹唑啉改良式合成方法已公开于许多文献报告中， 诸如一、WO 2004024703以 Isovani 1 In 为起始物，利用 HC02Na/HC02H/ (HCONH2) 2· H2SO4 将醛基转为腈基 (CN)，经由氧-烷基化反应，硝化反应，硝基还原反应后将腈基转为酰胺后，借由HCO2H/ HCONH2环化得喹唑啉(quinazoline)最后以氯化及苯胺类化合物取代即制得吉非替尼 (Gefitinib)。二、WO 933980以 ，7- 二 甲氧基-3，4- 二 氢喹唑啉-4-酮(，7_dimethoxy-3，4-dihydroquinazolin-4-one)为起始物，利用L-蛋氨酸(L-Methionine)在第六位置去甲 基化反应并以Ac2O保护后，再行氯化及苯胺类取代反应最后将保护基去掉，并进行氧_烷 基化反应即可制得吉非替尼(Gefitinib)。三、Organic Process Research & Development 2007,11,813-81利用Isovanilln为起始物将醛基转为腈基，氧-烷基化反应，硝化反应及硝基还 原反应后，借着 dimethyIformamide-dimethyIacetal (二 甲基甲酰胺(DMF) -DMA)形成 N， N-dimethylformamidine衍生物，最后与苯胺类化合物进行Dimroth重排反应制得吉非替 尼(Gefitinib)，同样的方法亦可应用在尔洛替尼(Erlotinib)的制法。四、CN 1733738以3，4-二甲氧基苯甲酸(3，4-dimethoxybenzoic acid)为起始物经由硝化反应， 去甲基_硝基还原反应，环化反应，氯化反应及苯胺取代反应，最后再进行氧_烷基化反应 制得吉非替尼(Gefitinib)。五、CN101148439A以 3-羟基-4-甲氧基苯甲酸甲酯(methyl 3-hydroxy-4-methoxybenzoate)为起 始物经由氧_烷基化反应，硝化反应，硝基还原反应，环化反应，氯化反应及苯胺取代反应 制得吉非替尼(Gefitinib)。然而上述制备，7-取代基-4-苯胺类喹唑啉的方法中，却有着原料价格昂贵、反 应步骤复杂、中间产物不稳定或产率过低等问题。因此本专利技术欲借由不同的起始原料，提出 另外一种制备，7-取代基-4-苯胺类喹唑啉的方法。
技术实现思路
本专利技术的目的就是在提供一种，7-取代基-4-苯胺类喹唑啉的合成方法。本专利技术的再一目的是提供一种利用成本较低的起始物合成，7-取代基-4-苯胺 类喹唑啉的合成方法。本专利技术的又一目的是提供一种利用成本较低的起始物合成，7-取代基-4-苯胺 类喹唑啉且产率良好的方法。本专利技术提出一种，7_取代基-4-苯胺类喹唑啉的合成方法，所述，7_取代 基-4-苯胺类喹唑啉的化学式如下， 所述，7-取代基-4-苯胺类喹唑啉的合成方法包含如下步骤 a.以3，4-取代基苯甲酸(3，4-subsituted benzoic acid)为起始物，经酯化反应 得到3，4_取代基苯甲酸酯(alkyl 3,4-subsituted benzoate)，其中所述取代基可以是氧烷基或羟基；b.将3，4_取代基苯甲酸酯硝化反应为2-硝基-4，5-取代基苯甲酸酯 (alkyl2-nitro-4,5-subsituted benzoate)；c.将2-硝基-4，5-取代基苯甲酸酯进行硝基还原反应以制得2-胺基_4，5_取代 基苯甲酸酉旨(alkyl 2-amino-4, 5-subsituted benzoate)；d.将2-胺基-4，5-取代基苯甲酸酯进行合环反应以制得到，7_取代基_3，4_ 二 氢喹唑啉-4-酮；以及e.将，7-取代基_3，4_ 二氢喹唑啉_4_酮进行氯化与胺类取代的二合一反应可 制得，7-取代基-4-取代胺喹唑啉。本专利技术所提出的，7-取代基-4-取代胺喹唑啉的合成方法，其中所述硝化反应前更可包含一氧-烷基化反应。本专利技术所提出的，7-取代基-4-取代胺喹唑啉的合成方法，其中所述硝基还原反 应前更可包含水解_去甲基化_酯化反应或氧_烷基化反应的步骤。本专利技术提供一种起始物成本较低且产率较高的4-苯胺基喹唑啉衍生物制备方 式，因此能有效地降低生产成本，以提高4-苯胺基喹唑啉衍生物产品的竞争力。附图说明图1为本专利技术实施例制造流程化学结构式图。图2为本专利技术另一实施例制造流程化学结构式图。图3为本专利技术又一实施例制造流程化学结构式图。具体实施例方式为让本专利技术的上述和其他目的、特征和优点能更明显易懂，下文将配合所附图作 详细说明。本专利技术公开一种利用3，4_取代基苯甲酸(3，4-subsituted benzoic acid)起始 原料合成出，7_取代基-4-苯胺类喹唑啉的方法；其中，一合成方式是不经过水解-去甲基化反应步骤，经由酯化反应、氧-烷基化反应、硝化反应、硝基还原反应、合环化反应及二 合一反应(one-pot reaction)即可制得，7_取代基-4-苯胺类喹唑啉；另一合成途径则 必须经过水解_去甲基化反应，其合成步骤包含酯化反应、氧_烷基化反应或硝化反应、水 解-去甲基化反应、酯化反应、氧_烷基化反应、硝基还原反应、合环化反应及二合一反应， 以制得，7-取代基-4-苯胺类喹唑啉；其中，经由上述步骤所合成的，7-取代基-4-苯胺 类喹唑啉可以是Gef itinb、Erotinib、Vandetanib与Tandutinib，其结构式如下所示 图1为本专利技术合成，7-取代基-4-苯胺类喹唑啉实施例的制造流程化学结构式 图。如图1所示，本实施例以3-羟基-4-甲氧基苯甲酸(3-hydroxy-4-methoxybenzoic acid) 1或3，4-二羟基苯甲酸(3,4-dihydroxybenzoic acid) 11为起始原料，经由酯化反 应、氧上烷基化反应、硝化反应、还原反应、合环化反应及二合一反应(one-pot reaction) 以制得，7-取代基-4-苯胺类喹唑啉。本实施例的制备过程如下所述1.酯化反应将化合物3，4-取代苯甲酸I，诸如3-羟基-4-甲氧基苯甲酸1或3， 4_ 二羟基苯甲酸11经由费希尔酯化反应(Fisch本文档来自技高网...
【技术保护点】
一种６，７－取代基－４－苯胺类喹唑啉的合成方法，所述６，７－取代基－４－苯胺类喹唑啉化学式如下， ＊＊＊ Ｒ↓［１］＝ＣＨ↓［２］ＣＨ↓［２］ＣＨ↓［２］＊ Ｒ↓［２］＝Ｍｅ Ｒ↓［５］＝ＨＮ－＊ （Ｇｅｆｉｔｉｎｉｂ） Ｒ↓［１］＝Ｒ↓［２］＝ＣＨ↓［２］ＣＨ↓［２］ＯＭｅ Ｒ↓［５］＝ＨＮ－＊ （Ｅｒｌｏｔｉｎｉｂ） Ｒ↓［１］＝Ｍｅ Ｒ↓［２］＝ＣＨ↓［２］－＊－ Ｒ↓［５］＝ＨＮ－＊－Ｂｒ （Ｖａｎｄｅｔａｎｉｂ） Ｒ↓［１］＝Ｍｅ Ｒ↓［２］＝ＣＨ↓［２］ＣＨ↓［２］ＣＨ↓［２］＊ Ｒ↓［５］＝＊＊＊ （Ｔａｎｄｕｔｉｎｉｂ） 所述６，７－取代基－４－苯胺类喹唑啉的合成方法包含如下步骤： ａ．以３，４－取代基苯甲酸为起始物，行第一次酯化反应得到３，４－取代基苯甲酸酯，其中所述３，４－取代基苯甲酸与所述３，４－取代基苯甲酸酯的取代基可以是氧烷基或羟基，且分别定义所述的取代基上的氧为第一个氧与第二个氧； ｂ．将３，４－取代基苯甲酸酯行硝化反应为２－硝基－４，５－取代基苯甲酸酯； ｃ．将２－硝基－４，５－取代基苯甲酸酯行硝基还原反应以制得２－胺基－４，５－取代基苯甲酸酯； ｄ．将２－胺基－４，５－取代基苯甲酸酯行合环反应以制得到６，７－取代基－喹唑啉－４－酮；以及 ｅ．将６，７－取代基－喹唑啉－４－酮进行氯化与胺类取代的二合一反应可制得６，７－取代基－４－苯胺类喹唑啉。...
【技术特征摘要】
【专利技术属性】
技术研发人员：施凯翔，谢幼容，刘清维，
申请(专利权)人：翔真生物科技股份有限公司，
类型：发明
国别省市：71[中国|台湾]
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