一种巴柳氮钠的制备方法技术

本发明专利技术提供了一种巴柳氮钠的制备方法，该方法包括：依次进行酰化反应、催化氢化反应、偶氮化反应来制备巴柳氮，所述催化氢化反应是在水为溶剂的条件下进行的；通过成盐反应由上述巴柳氮制备巴柳氮钠。本发明专利技术所述的制备方法具有原料易得，反应条件温和，操作简便易行，合成路线较短，收率高，产品纯度好，适合工业化生产等优点。

【技术实现步骤摘要】

本专利技术涉及医药领域，具体而言，本专利技术涉及一种巴柳氮钠的制 备方法。
技术介绍
(E)-5-苯偶氮基]水杨酸二钠盐二水合物 (巴柳氮钠)，分子式为C17H13N3Na206.2H20，英文名为Disodium Balsalazide，结构式(I )如下巴柳氮钠是一种5-ASA前药，口服到达结肠后，在肠道细菌酶 的作用下，偶氮键断裂释放出5-ASA而产生疗效。本品可作为治疗 轻度至中度活动性溃疡性结肠炎的一线药物，治疗八周能有效改善活 动性溃疡性结肠炎患者的相关症状。1982年的英国专利GB 2080796 (参考文献l)公开了一种巴柳 氮钠的制备方法。该方法包括如下步骤首先以对-硝基苯甲酰氯为 起始原料，在水中与p-丙氨酸进行酰化反应；将所得产物在乙醇中 进行催化氢化还原；然后在水中与水杨酸进行偶氮化反应得巴柳氮； 最后与氢氧化钠成盐得到巴柳氮纳。该方法存在的问题是未对巴柳氮 的粗品没有进行纯化，导致最后产品纯度较低，不能满足药用要求。参考文献2 (《中国现代应用药学杂志》，2000年12月，第17 巻第6期，第465-466页)公开了一种巴柳氮的合成方法。该方法包 括如下步骤使用对-硝基苯甲酰氯为原料，与p-丙氨酸在水溶液中 反应，从而得到对-硝基苯甲酰-p-丙氨酸的黄色固体；将活化钯(PdCl2通氢活化)和对-硝基苯甲酰-|3-丙氨酸加入乙醇中，通入氢气进行催 化氢化，从而得到对-氨基苯甲酰-(3-丙氨酸的黄色固体；然后与亚硝 酸钠和水杨酸反应，从而得到巴柳氮的红棕色固体；最后用乙醇重结 晶，得到桔黄色固体。参考文献3 (《中国药物化学杂志》2001年4月，第11巻第2 期，第110-111页)公开了一种改进的巴柳氮钠的合成方法。该方法 包括如下步骤使用对-硝基苯甲酰氯为原料，与P-丙氨酸在水溶液 中反应，从而得到对-硝基苯甲酰-(3-丙氨酸的淡黄色固体；将钯炭和 对-硝基苯甲酰-P-丙氨酸加入无水乙醇中，通入氢气氢化，制得对-氨基苯甲酰-p-丙氨酸；使对-氨基苯甲酰-(3-丙氨酸和亚硝酸钠水溶液 反应，从而得到重氮盐溶液；然后与水杨酸反应生成巴柳氮酸；在室 温下使巴柳氮酸与氢氧化钠反应以制得巴柳氮钠。参考文献4 (《中国医药工业杂志》2003， 34 (11)，第537-538 页)公开了一种巴柳氮钠的合成方法。该方法包括如下步骤由对-硝基苯甲酸来制备对-硝基苯甲酰氯；通过对-硝基苯甲酰氯和P-丙氨 酸在水溶液中反应来制备N-对-硝基苯甲酰-P-丙氨酸；在无水乙醇中 进行催化氢化反应，从而得到N-对-氨基苯甲酰-l3-丙氨酸；使N-对-氨基苯甲酰-卩-丙氨酸和亚硝酸钠水溶液反应，从而得到重氮化反应液；然后与水杨酸反应生成巴柳氮，并用无水乙醇重结晶，从而得到 橙黄色固体；使巴柳氮酸与氢氧化钠反应以制得巴柳氮钠。参考文献5 (《华西药学杂志》2004， 19 (6) : 431-433)公开 了一种巴柳氮二钠的合成方法。该方法包括如下步骤由对-硝基苯 甲酰氯为原料，与P-氨基丙酸在水溶液中反应，从而得到N-对-硝基 苯甲酰-(3-丙氨酸的浅黄色固体；在乙醇中进行催化氢化反应，从而 得到N-对-氨基苯甲酰-P-丙氨酸；使N-对-氨基苯甲酰-p-丙氨酸和亚 硝酸钠水溶液反应，从而得到重氮盐溶液；然后与水杨酸反应生成巴 柳氮，并用无水乙醇重结晶，从而得到橙黄色固体；使巴柳氮酸与氢 氧化钠反应以制得巴柳氮钠。参考文献6(《化学工业与工程》2005年7月，第22巻第4期， 第313-315页)公开了一种改进的巴柳氮钠的合成方法。该方法包括以对-硝基苯甲酰氯为原料，经与(3-丙氨酸縮合、氢气还原、重氮化 后与水杨酸偶合四步反应制得。其中，氢气还原是在无水乙醇中进行 的，并且成盐反应也是与氢氧化钠反应的。随着世界范围内对于环保意识的增强，人们逐渐要求在化工工 艺过程中尽可能少地使用有机溶剂。目前，在巴柳氮钠的合成方法中， 催化氢化步骤均是在乙醇中进行的，该过程需要使用大量有机溶剂乙 醇，容易对环境造成影响，并且成本偏高。另外研究发现，由于氢氧 化钠碱性较强，所以在成盐过程中经常导致巴柳氮的结构中的酚羟基 也成盐，从而影响产品质量。
技术实现思路
本专利技术的目的是提供了。 为了实现本专利技术的目的，本专利技术提供了一种巴柳氮钠的制备方 法，该方法包括如下步骤1) 依次进行酰化反应、催化氢化反应、偶氮化反应来制备巴柳 氮，所述催化氢化反应是在水为溶剂的条件下进行的；2) 通过成盐反应由所述步骤1)中制得的巴柳氮制备巴柳氮钠。 目前，巴柳氮通常是依次通过酰化反应(有时也称为縮合反应)、催化氢化反应、偶氮化反应(有时也称为重氮化和偶合反应)来制备 的。其中酰化反应和偶氮化反应均可以在水溶剂中进行，而催化氢化 反应则是在乙醇溶剂中进行的。本专利技术人惊奇地发现，在巴柳氮的制 备过程中，催化氢化反应在水为溶剂的条件下即可顺利完成。这样， 在催化氢化过程中就可以用水来代替乙醇作为溶剂，从而减少了制备 过程中的溶剂使用量，减少了对于环境的污染，并且降低了成本。由于催化氢化反应可在水为溶剂的条件下进行，所以优选地， 所述酰化反应、催化氢化反应、偶氮化反应可以在无需分离中间产物的情况下通过一锅法来进行的。在本领域中，术语"一锅法"(one-pot process,俗称"一勺烩法")是指将多步反应简化到一起依次进行， 中间无需分离中间产物。具体到本专利技术是指在水为溶剂的条件下，酰 化反应、催化氢化反应、偶氮化反应依次进行，而无需分离中间产物。这样就大大简化了操作条件和过程，提高了产品收率和质量，降低成 本并减少了废水、废渣等污染物的产生。在常规的巴柳氮钠的制备方法中，所述成盐反应均是通过使巴 柳氮和氢氧化钠反应来进行的。由于氢氧化钠碱性较强，在成盐过程 中经常导致巴柳氮的结构中的酚羟基也成盐，从而影响产品质量。对 此，本领域技术人员进行了研究，虽然提出了一些解决方法，但是也 都存在各种问题，并未真正完全解决该问题。例如，参考文献4公开 了巴柳氮对于pH较为敏感，若碱性过强，则产品颜色变红，若碱性 太弱，则成盐不完全。氢氧化钠的用量较难掌握，不易得到质量稳定 的产品。该文献提供的解决办法为采用pH计监测。但是该方法需要连续观察监测结果，因此较为麻烦。本专利技术人经过研究惊奇地发现， 在成盐反应中采用碱性较弱的碳酸氢钠来代替氢氧化钠即可避免了 酚羟基成盐问题(这点可通过产物是否带有红色来定性判断)，该方 法操作简便，同时又能保证成盐完全。碳酸氢钠的用量可以根据巴柳氮的量来选择。因此，优选地，所述步骤2)中的所述成盐反应是通过使由所述步骤1)中制得的巴柳氮和碳酸氢钠反应来进行的。 巴柳氮在一般的有机溶剂中溶解度较差，重结晶困难。在现有技术中，重结晶常用的溶剂为乙醇、不同浓度的乙醇水溶液等。本 专利技术人通过研究惊奇地发现，采用乙酸和水的混合溶液可以对其进行 有效地重结晶纯化，从而解决了其纯化问题。因此，优选地，所述步骤1)还包括使用50 90重量％的乙酸水溶液将巴柳氮重结晶以进行纯化。所述酰化反应可以按照本领域技术人员已知的方法来进行。其中，优选地，所述酰化反应是以对-硝基苯甲酰氯为原料与(3-丙氨酸 进行反应。优选地，所述酰化反应的反应温度为-5 l(本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种巴柳氮钠的制备方法，该方法包括如下步骤：　１）依次进行酰化反应、催化氢化反应、偶氮化反应来制备巴柳氮；　２）通过成盐反应由所述步骤１）中制得的巴柳氮制备巴柳氮钠，其特征在于，所述步骤１）中的所述催化氢化反应是在水为溶剂的条件 下进行的。

【技术特征摘要】

【专利技术属性】
技术研发人员：王绍杰，姚娟娟，杨福安，吴月侠，穆清苏，
申请(专利权)人：山西安特生物制药股份有限公司，
类型：发明
国别省市：14[中国|山西]