一种用于2-氨基-4-吲哚基嘧啶类化合物及其制备系统与应用技术方案

本发明专利技术属于化学医药领域技术领域，公开了一种用于2

【技术实现步骤摘要】
一种用于2
‑
氨基
‑4‑
吲哚基嘧啶类化合物及其制备系统与应用


[0001]本专利技术属于化学医药领域，尤其涉及一种用于2
‑
氨基
‑4‑
吲哚基嘧啶类化合物及其制备系统与应用。

技术介绍

[0002]EGFR作为一种酪氨酸激酶I型受体，EGFR广泛分布于哺乳动物上皮细胞、成纤维细胞、胶质细胞、角质细胞等细胞表面。EGFR突变或过表达一般会引发肿瘤，其信号转导途径在肿瘤细胞的增殖、损伤修复、侵袭及新生血管形成等方面发挥重要调控作用，已成为肿瘤治疗的热点靶标之一。
[0003]EGFR抑制剂的研发成功，极大地提高了癌症患者(尤其是NSCLC患者)的生存期及生活质量。到目前为止，已有三代共11个EGFR抑制剂上市，包括吉非替尼为代表的第一代抑制剂，埃克替尼为代表的第二代共价抑制剂以及奥希替尼为代表的的第三代抑制剂。但是，最新的第三代抑制剂奥希替尼类药物，也已经在临床上出现了严重的耐药病例。奥希替尼耐药的最主要原因是EGFR蛋白第797位氨基酸残基由半胱氨酸突变为丝氨酸发生突变，奥希替尼的共价结合键无法与靶点结合，从而导致脱靶。解决其耐药性迫在眉睫，也成为提高非小细胞肺癌患者生存率的最直接手段。
[0004]通过上述分析，现有技术存在的问题及缺陷为：
[0005](1)最新的第三代抑制剂奥希替尼类药物，也已经在临床上出现了严重的耐药病例。奥希替尼耐药的最主要原因是EGFR蛋白第797位氨基酸残基由半胱氨酸突变为丝氨酸发生突变，奥希替尼的共价结合键无法与靶点结合，从而导致脱靶。
[0006](2)药物制备过程中原料混合不均匀，影响药物制备。

技术实现思路

[0007]针对现有技术存在的问题，本专利技术提供了一种用于2
‑
氨基
‑4‑
吲哚基嘧啶类化合物及其制备系统与应用。
[0008]本专利技术是这样实现的，一种用于2
‑
氨基
‑4‑
吲哚基嘧啶类化合物及其制备系统与应用，结构通式为：
[0009][0010]其中，X选自C、N、O或S；
[0011]R1选自氢、C1‑
C3烷基、卤代C1‑
C3烷基、氘代C1‑
C3烷基、C3‑
C8环烷基、
‑
S(O)2R5；
[0012]R2选自氢、卤素、羟基、巯基、氰基、硝基、C1‑
C3烷基、C1‑
C3烷氧基、卤代C1‑
C3烷基、C3‑
C8环烷基；
[0013]R3选自氢、卤素、氨基、
‑
NH
‑
C(O)R6；
[0014]R4选自氢、
‑
C1‑
C3‑
NR7R8、
‑
C1‑
C3‑
C(O)NR9R
10
；
[0015]R5选自氢、C1‑
C3烷基、卤代C1‑
C3烷基、C3‑
C8环烷基；R6选自氢、C1‑
C8烷基、卤代C1‑
C8烷基、C3‑
C8环烷基、C2‑
C8链烯基、C2‑
C8炔基；
[0016]R7、R8、R9和R
10
分别独立选自氢、C1‑
C3烷基、卤代C1‑
C3烷基，或者，R7和R8，R9和R
10
成五元含氮杂环、六元含氮杂环；
[0017]本专利技术另一目的在于提供一种用于2
‑
氨基
‑4‑
吲哚基嘧啶类化合物的制备系统，该制备系统具体包括：
[0018]选择模块，用于选取所需的原料与溶液；
[0019]称重模块，与选择模块连接，用于对选择模块选取的原料进行称重；
[0020]配比模块，与选择模块连接，用于将选择模块选取的溶液按给定浓度进行配比；
[0021]混合模块，与称重模块、配比模块连接，用于将称重模块称取的原料与配比模块配比后的溶液进行混合；
[0022]所述混合模块混合控制方法：
[0023]获取混合搅拌筒驱动电机的当前转速；基于所述当前转速和减速档位表，确定当前减速档位和所述当前减速档位对应的设定维持时间，对所述混合搅拌筒驱动电机进行逐档减速控制；其中，所述减速档位表包括多个按照控制转速大小递减设置的减速档位，以及每一减速档位对应的设定维持时间；
[0024]所述减速档位是基于如下步骤确定的：确定所述减速档位表对应的最高控制转速、最低控制转速、第一控制转速、第一转速分档间隔和第二转速分档间隔；第一控制转速小于最高控制转速且大于最低控制转速；第二转速分档间隔小于第一转速分档间隔；基于第一转速分档间隔，对最高控制转速和第一控制转速之间的转速控制区间进行划分，得到多个高速减速档位；基于第二转速分档间隔，对第一控制转速和最低控制转速之间的转速控制区间进行划分，得到多个低速减速档位；基于多个高速减速档位和多个低速减速档位，确定所述减速档位表中的减速档位；
[0025]催化剂模块，与混合模块连接，用于给予混合模块催化剂进行催化反应；
[0026]条件设定模块，与混合模块连接，用于在混合模块进行工作时，提供混合反应条件，包括碱性条件。
[0027]进一步，所述原料为吲哚类化合物、甲基苯磺酰氯、醋酸酐、盐酸胍、卤代物R2X。
[0028]进一步，所述催化剂为三氯化铝(AlCl3)。
[0029]本专利技术另一目的在于提供一种基于用于2
‑
氨基
‑4‑
吲哚基嘧啶类化合物的制备系统的用于2
‑
氨基
‑4‑
吲哚基嘧啶类化合物的制备方法，该方法具体包括：
[0030]由式(1)所示的吲哚类化合物为原料，在碱性条件下与对甲基苯磺酰氯反应，在吲哚的氮原子上引入保护基团生成式(2)所示的化合物，然后以三氯化铝作为催化剂与醋酸酐发生傅克酰基化反应生成式(3)所示的化合物，进一步与N,N
‑
二甲基甲酰胺二甲基缩醛在无水DMF中氮气保护下反应生成式(4)所示的烯胺酮类化合物，然后与盐酸胍在碱性条件
下进行环合反应，同时脱去保护基团制得式(5
‑
1)所示的中间体；
[0031]式(5
‑
1)所示的中间体再与卤代物R2X进行N
‑
烷基化反应，得到吲哚N上具有R2取代基的目标产物，即式(5)所示的2
‑
氨基
‑4‑
吲哚基嘧啶类化合物；其反应路线如下：
[0032][0033]其中，R1选自：H、C1‑
C3烷基、C3‑
C5环烷基、C1‑
C3烷氧基、C3‑
C5烷氧基或卤素；R2选自：H、C1‑
C5烷基、C3‑
C5环烷基或(CH2)
n
R5，其中n＝2本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.一种用于2
‑
氨基
‑4‑
吲哚基嘧啶类化合物及其制备系统与应用，其特征在于，结构通式为：其中，X选自C、N、O或S；R1选自氢、C1‑
C3烷基、卤代C1‑
C3烷基、氘代C1‑
C3烷基、C3‑
C8环烷基、
‑
S(O)2R5；R2选自氢、卤素、羟基、巯基、氰基、硝基、C1‑
C3烷基、C1‑
C3烷氧基、卤代C1‑
C3烷基、C3‑
C8环烷基；R3选自氢、卤素、氨基、
‑
NH
‑
C(O)R6；R4选自氢、
‑
C1‑
C3‑
NR7R8、
‑
C1‑
C3‑
C(O)NR9R
10
；R5选自氢、C1‑
C3烷基、卤代C1‑
C3烷基、C3‑
C8环烷基；R6选自氢、C1‑
C8烷基、卤代C1‑
C8烷基、C3‑
C8环烷基、C2‑
C8链烯基、C2‑
C8炔基；R7、R8、R9和R
10
分别独立选自氢、C1‑
C3烷基、卤代C1‑
C3烷基，或者，R7和R8，R9和R
10
成五元含氮杂环、六元含氮杂环；一种用于2
‑
氨基
‑4‑
吲哚基嘧啶类化合物的制备系统具体包括：选择模块，用于选取所需的原料与溶液；称重模块，与选择模块连接，用于对选择模块选取的原料进行称重；配比模块，与选择模块连接，用于将选择模块选取的溶液按给定浓度进行配比；混合模块，与称重模块、配比模块连接，用于将称重模块称取的原料与配比模块配比后的溶液进行混合；所述混合模块混合控制方法：获取混合搅拌筒驱动电机的当前转速；基于所述当前转速和减速档位表，确定当前减速档位和所述当前减速档位对应的设定维持时间，对所述混合搅拌筒驱动电机进行逐档减速控制；其中，所述减速档位表包括多个按照控制转速大小递减设置的减速档位，以及每一减速档位对应的设定维持时间；所述减速档位是基于如下步骤确定的：确定所述减速档位表对应的最高控制转速、最低控制转速、第一控制转速、第一转速分档间隔和第二转速分档间隔；第一控制转速小于最高控制转速且大于最低控制转速；第二转速分档间隔小于第一转速分档间隔；基于第一转速分档间隔，对最高控制转速和第一控制转速之间的转速控制区间进行划分，得到多个高速减速档位；基于第二转速分档间隔，对第一控制转速和最低控制转速之间的转速控制区间进行划分，得到多个低速减速档位；基于多个高速减速档位和多个低速减速档位，确定所述减速档位表中的减速档位；催化剂模块，与混合模块连接，用于给予混合模块催化剂进行催化反应；
条件设定模块，与混合模块连接，用于在混合模块进行工作时，提供混合反应条件，包括碱性条件。2.如权利要求1所述用于2
‑
氨...

【专利技术属性】
技术研发人员：杨忠连，李梓轩，肖军，郑紫怡，付忠良，郭新乐，
申请(专利权)人：安徽理工大学，
类型：发明
国别省市：