CD73抑制剂及其在医药上的应用制造技术

本发明专利技术涉及一种新型化合物，其具有癌症治疗活性。本发明专利技术还涉及这些化合物的制备方法以及包含其的药物组合物。及包含其的药物组合物。及包含其的药物组合物。

【技术实现步骤摘要】
CD73抑制剂及其在医药上的应用


[0001]本专利技术涉及一种可作为CD73抑制剂的化合物，其具有癌症治疗活性。本专利技术还涉及这些化合物的制备方法以及包含其的药物组合物。

技术介绍

[0002]胞外5'
‑
核苷酸酶(ecto
‑
5'
‑
nucleotidase,CD73)是一种细胞膜上的糖蛋白，在多种细胞类型的细胞膜表面存在，包括内皮细胞、淋巴细胞、基质细胞和肿瘤细胞等。CD73能够催化细胞外5'
‑
磷酸腺苷(5'
‑
AMP)生成腺苷，而腺苷可诱导免疫抑制效应，促进肿瘤增殖和/或转移。此外，CD73还能够以非免疫相关机制促进肿瘤生成，如促进肿瘤血管生成、促进肿瘤细胞对细胞外基质蛋白的粘附等。临床上，CD73高水平表达与多种癌症类型的淋巴结转移和不良预后相关，已发现CD73是前列腺癌和三阴性乳腺癌患者的独立预后因素。
[0003]靶向CD73的药物成为当前药物研发热点领域之一，已有品种进入临床阶段。在研品种既包括大分子抗体，也包括小分子药物。本专利技术将提供一种新型结构的小分子CD73抑制剂，具有良好的抗肿瘤活性。

技术实现思路

[0004]本专利技术提供一种通式(I)所示的化合物、其立体异构体、互变异构体、氘代物或药用盐：
[0005][0006]其中，
[0007]X1、X2、X3、X4、X5各自独立地选自N、NR
a
、CR
a
或C(R
a
)2；
[0008]R1各自独立地选自H、卤素、氰基、C1‑3烷基、C1‑3烷氧基或C1‑3卤代烷基，优选为H；
[0009]R2选自H、卤素、氰基、取代或未取代的C1‑3烷基、取代或未取代的C1‑3烷氧基、取代或未取代的C2‑4烯基、取代或未取代的C2‑4炔基；
[0010]R3选自H、氰基、卤素、C1‑6烷基、C1‑6卤代烷基、
‑
C0‑6亚烷基
‑
OR
a
、
‑
C0‑6亚烷基
‑
OC(O)N(R
a
)2、
‑
C0‑6亚烷基
‑
N(R
a
)2、
‑
C0‑6亚烷基
‑
NR
a
C(O)R
a
、
‑
C0‑6亚烷基
‑
NR
a
C(O)N(R
a
)2、
‑
C0‑6亚烷基
‑
NR
a
S(O)R
a
、
‑
C0‑6亚烷基
‑
NR
a
S(O)2R
a
、
‑
C0‑6亚烷基
‑
S(＝O)R
a
、
‑
C0‑6亚烷基
‑
S(＝O)2R
a
、
‑
C0‑6亚烷基
‑
SR
a
、
‑
C0‑6亚烷基
‑
S(R
a
)5、
‑
C0‑6亚烷基
‑
C(＝O)R
a
、
‑
C0‑6亚烷基
‑
C(＝O)OR
a
、
‑
C0‑6亚烷基
‑
C(＝O)N(R
a
)2、C2‑6烯基、C2‑6炔基、
‑
C0‑6亚烷基
‑
C3‑
14
环烷基、
‑
C0‑6亚烷基
‑
(3
‑
14元杂环
基)、
‑
C0‑6亚烷基
‑
C6‑
14
芳基或
‑
C0‑6亚烷基
‑
(5
‑
14元杂芳基)，所述C1‑6烷基、C2‑6烯基、C2‑6炔基、C0‑6亚烷基、
‑
C0‑6亚烷基
‑
C3‑
14
环烷基、
‑
C0‑6亚烷基
‑
(3
‑
14元杂环基)、
‑
C0‑6亚烷基
‑
C6‑
14
芳基或
‑
C0‑6亚烷基
‑
(5
‑
14元杂芳基)任选地还可被1个或多个R
a
所取代；
[0011]R4为
[0012]R5选自H、卤素或甲基；
[0013]每个R
a
各自独立地选自H、卤素、羟基、氨基、氧代基、硝基、氰基、羧基、C1‑6烷基、C1‑6羟基烷基、C1‑6氨基烷基、C1‑6卤代烷基、C1‑6烷氧基、C1‑6卤代烷氧基、C1‑6杂烷基、
‑
C0‑6亚烷基
‑
C3‑8环烷基、C3‑8环烷基、3
‑
8元杂环基、C6‑
14
芳基或5
‑
14元杂芳基，所述
‑
C0‑6亚烷基
‑
C3‑8环烷基、C3‑8环烷基、3
‑
8元杂环基、C6‑
14
芳基或5
‑
14元杂芳基任选地还可被1个或多个卤素、羟基或氨基所取代；m选自0、1、2或3；
[0014]n选自0、1或2。
[0015]一些实施例中，式(I)所述的化合物，或其立体异构体、互变异构体、氘代物或药用盐选自式(IA)或式(IA
‑
1)化合物：
[0016][0017]X1、X2、X3、X4、X5、R2、R3、R4和R5定义同式(I)所定义。
[0018]一些实施例中，式(I)中的R1选自H、卤素、氰基或C1‑3烷基，优选为H。
[0019]一些实施例中，式(I)中的R2选自卤素、氰基、C1‑3烷基或C1‑3烷氧基，优选为氯、氰基、甲基或甲氧基。
[0020]一些实施例中，式(I)中的R3选自H或卤素。
[0021]一些实施例中，式(I)中的选自选自
[0022]一些实施例中，式(I)中的R5选自H、卤素或甲基，优选为H。
[0023]一些实施例中，式(I)中的化合物选自：
[0024][0025]本专利技术还提供了一种药物组合物，其特征在于，所述药物组合物包含治疗有效量的至少一种式(I)所示的化合物或其药用盐和至少一种药学上可接受的辅料。
[0026]本专利技术进一步提供了一种药物组合物，其特征在于，所述的治疗有效量的至少一种式(I)所示的化合物或其药用盐和药学上可接受的辅料的质量百分比为0.0001:本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.一种通式(I)所示的化合物，或其立体异构体、互变异构体、氘代物或药用盐：其中，X1、X2、X3、X4、X5各自独立地选自N、NR
a
、CR
a
或C(R
a
)2；R1各自独立地选自H、卤素、氰基、C1‑3烷基、C1‑3烷氧基或C1‑3卤代烷基，优选为H；R2选自H、卤素、氰基、取代或未取代的C1‑3烷基、取代或未取代的C1‑3烷氧基、取代或未取代的C2‑4烯基、取代或未取代的C2‑4炔基；R3选自H、氰基、卤素、C1‑6烷基、C1‑6卤代烷基、
‑
C0‑6亚烷基
‑
OR
a
、
‑
C0‑6亚烷基
‑
OC(O)N(R
a
)2、
‑
C0‑6亚烷基
‑
N(R
a
)2、
‑
C0‑6亚烷基
‑
NR
a
C(O)R
a
、
‑
C0‑6亚烷基
‑
NR
a
C(O)N(R
a
)2、
‑
C0‑6亚烷基
‑
NR
a
S(O)R
a
、
‑
C0‑6亚烷基
‑
NR
a
S(O)2R
a
、
‑
C0‑6亚烷基
‑
S(＝O)R
a
、
‑
C0‑6亚烷基
‑
S(＝O)2R
a
、
‑
C0‑6亚烷基
‑
SR
a
、
‑
C0‑6亚烷基
‑
S(R
a
)5、
‑
C0‑6亚烷基
‑
C(＝O)R
a
、
‑
C0‑6亚烷基
‑
C(＝O)OR
a
、
‑
C0‑6亚烷基
‑
C(＝O)N(R
a
)2、C2‑6烯基、C2‑6炔基、
‑
C0‑6亚烷基
‑
C3‑
14
环烷基、
‑
C0‑6亚烷基
‑
(3
‑
14元杂环基)、
‑
C0‑6亚烷基
‑
C6‑
14
芳基或
‑
C0‑6亚烷基
‑
(5
‑
14元杂芳基)，所述C1‑6烷基、C2‑6烯基、C2‑6炔基、C0‑6亚烷基、

【专利技术属性】
技术研发人员：吴颢，杨晓峰，韩晗，杜亚军，王维，兰宏，王家炳，丁列明，
申请(专利权)人：贝达药业股份有限公司，
类型：发明
国别省市：