CD73抑制剂及其在医药上的应用制造技术

本发明专利技术涉及一种新型化合物，其具有癌症治疗活性。本发明专利技术还涉及这些化合物的制备方法以及包含其的药物组合物。及包含其的药物组合物。及包含其的药物组合物。

【技术实现步骤摘要】
CD73抑制剂及其在医药上的应用


[0001]本专利技术涉及一种CD73抑制剂，其具有癌症治疗活性。本专利技术还涉及这些抑制剂的制备方法以及包含其的药物组合物。

技术介绍

[0002]胞外5'
‑
核苷酸酶(ecto
‑
5'
‑
nucleotidase,CD73)是一种细胞膜上的糖蛋白，在多种细胞类型的细胞膜表面存在，包括内皮细胞、淋巴细胞、基质细胞和肿瘤细胞等。CD73能够催化细胞外5'
‑
磷酸腺苷(5'
‑
AMP)生成腺苷，而腺苷可诱导免疫抑制效应，促进肿瘤增殖和/或转移。此外，CD73还能够以非免疫相关机制促进肿瘤生成，如促进肿瘤血管生成、促进肿瘤细胞对细胞外基质蛋白的粘附等。临床上，CD73高水平表达与多种癌症类型的淋巴结转移和不良预后相关，已发现CD73是前列腺癌和三阴性乳腺癌患者的独立预后因素。
[0003]靶向CD73的药物成为当前药物研发热点领域之一，已有品种进入临床阶段。在研品种既包括大分子抗体，也包括小分子药物。本专利技术将提供一种新型结构的小分子CD73抑制剂，具有良好的抗肿瘤活性。

技术实现思路

[0004]本专利技术提供一种通式(I)所示的化合物，或其立体异构体、互变异构体、氘代物或药用盐：
[0005][0006]其中，
[0007]X选自C或N；优选为N；
[0008]R1选自H、卤素、氰基、取代或未取代的C1‑3烷基、取代或未取代的C1‑3烷氧基、取代或未取代的C2‑4烯基、取代或未取代的C2‑4炔基；
[0009]R2各自独立地选自H、卤素、氰基、C1‑3烷基、C1‑3烷氧基或C1‑3卤代烷基；
[0010]R3选自OR
a
、
‑
OC(O)N(R
a
)2、
‑
N(R
a
)2、
‑
NR
b
C(O)R
a
、
‑
NR
a
C(O)N(R
a
)2、
‑
NR
a
S(O)R
a
、
‑
NR
a
S(O)2R
a
、
‑
S(＝O)R
a
、
‑
S(＝O)2R
a
、
‑
SR
a
、
‑
S(R
a
)5、
‑
C(＝O)R
a
、
‑
C(＝O)OR
a
、
‑
C(＝O)N(R
a
)2、C3‑8环烷基、C3‑8杂环基、C6‑
14
芳基或C5‑
14
杂芳基，所述C3‑8环烷基、C3‑8杂环基、C6‑
14
芳基或C5‑
14
杂芳基任选地进一步被一个或多个R5取代；
[0011]R4选自H、卤素或C1‑6烷基；
[0012]R5选自H、氰基、卤素、C1‑6烷基、C1‑6卤代烷基、
‑
C0‑6亚烷基
‑
OR
a
、
‑
C0‑6亚烷基
‑
OC(O)N(R
a
)2、
‑
C0‑6亚烷基
‑
N(R
a
)2、
‑
C0‑6亚烷基
‑
NR
a
C(O)R
a
、
‑
C0‑6亚烷基
‑
NR
a
C(O)N(R
a
)2、
‑
C0‑6亚烷
基
‑
NR
a
S(O)R
a
、
‑
C0‑6亚烷基
‑
NR
a
S(O)2R
a
、
‑
C0‑6亚烷基
‑
S(＝O)R
a
、
‑
C0‑6亚烷基
‑
S(＝O)2R
a
、
‑
C0‑6亚烷基
‑
SR
a
、
‑
C0‑6亚烷基
‑
S(R
a
)5、
‑
C0‑6亚烷基
‑
C(＝O)R
a
、
‑
C0‑6亚烷基
‑
C(＝O)OR
a
、
‑
C0‑6亚烷基
‑
C(＝O)N(R
a
)2、C2‑6烯基、C2‑6炔基、
‑
C0‑6亚烷基
‑
C3‑
14
环烷基、
‑
C0‑6亚烷基
‑
(3
‑
14元杂环基)、
‑
C0‑6亚烷基
‑
C6‑
14
芳基或
‑
C0‑6亚烷基
‑
(5
‑
14元杂芳基)，所述C1‑6烷基、C2‑6烯基、C2‑6炔基、C0‑6亚烷基、
‑
C0‑6亚烷基
‑
C3‑
14
环烷基、
‑
C0‑6亚烷基
‑
(3
‑
14元杂环基)、
‑
C0‑6亚烷基
‑
C6‑
14
芳基或
‑
C0‑6亚烷基
‑
(5
‑
14元杂芳基)任选地还可被1个或多个R
a
所取代；
[0013]每个R
a
各自独立地选自H、卤素、羟基、氨基、氧代基、硝基、氰基、羧基、C1‑6烷基、C1‑6羟基烷基、C1‑6氨基烷基、C1‑6卤代烷基、C1‑6烷氧基、C1‑6卤代烷氧基、C1‑6杂烷基、C3‑8环烷基、3
‑
8元杂环基、C6‑
14
芳基或5
‑
14元杂芳基；所述C3‑8环烷基、3
‑
8元杂环基、C6‑
14
芳基或5
‑
14元杂芳基任选地还可被1个或多个R
b
所取代；
[0014]每个R
b
各自独立地选自H、卤素、氰基、C1‑6烷基、C1‑6卤代烷基或C1‑6烷氧基；
[0015]m选自0、1、2、3或4。
[0016]n选自1或2。
[0017]一些实施方式中，式(I)所示的化合物或其立体异构本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.一种通式(I)所示的化合物，或其立体异构体、互变异构体、氘代物或药用盐：其中，X选自C或N；优选为N；R1选自H、卤素、氰基、取代或未取代的C1‑3烷基、取代或未取代的C1‑3烷氧基、取代或未取代的C2‑4烯基、取代或未取代的C2‑4炔基；R2各自独立地选自H、卤素、氰基、C1‑3烷基、C1‑3烷氧基或C1‑3卤代烷基；R3选自OR
a
、
‑
OC(O)N(R
a
)2、
‑
N(R
a
)2、
‑
NR
b
C(O)R
a
、
‑
NR
a
C(O)N(R
a
)2、
‑
NR
a
S(O)R
a
、
‑
NR
a
S(O)2R
a
、
‑
S(＝O)R
a
、
‑
S(＝O)2R
a
、
‑
SR
a
、
‑
S(R
a
)5、
‑
C(＝O)R
a
、
‑
C(＝O)OR
a
、
‑
C(＝O)N(R
a
)2、C3‑8环烷基、C3‑8杂环基、C6‑
14
芳基或C5‑
14
杂芳基，所述C3‑8环烷基、C3‑8杂环基、C6‑
14
芳基或C5‑
14
杂芳基任选地进一步被一个或多个R5取代；R4选自H、卤素或C1‑6烷基；R5选自H、氰基、卤素、C1‑6烷基、C1‑6卤代烷基、
‑
C0‑6亚烷基
‑
OR
a
、
‑
C0‑6亚烷基
‑
OC(O)N(R
a
)2、
‑
C0‑6亚烷基
‑
N(R
a
)2、
‑
C0‑6亚烷基
‑
NR
a
C(O)R
a
、
‑
C0‑6亚烷基
‑
NR
a
C(O)N(R
a
)2、
‑
C0‑6亚烷基
‑
NR
a
S(O)R
a
、
‑
C0‑6亚烷基
‑
NR
a
S(O)2R
a
、
‑
C0‑6亚烷基
‑
S(＝O)R
a
、
‑
C0‑6亚烷基
‑
S(＝O)2R
a
、
‑
C0‑6亚烷基
‑
SR
a
、
‑
C0‑6亚烷基
‑
S(R
a
)5、
‑
C0‑6亚烷基
‑
C(＝O)R
a
、
‑
C0‑6亚烷基
‑
C(＝O)OR
a
、
‑
...

【专利技术属性】
技术研发人员：吴颢，杨晓峰，韩晗，杜亚军，王维，兰宏，王家炳，丁列明，
申请(专利权)人：贝达药业股份有限公司，
类型：发明
国别省市：