终末期肾病生物标记物组制造技术

本发明专利技术提供了用于鉴定处于肾衰和/或进展为终末期肾病(ESRD)的风险的受试者的方法(例如，体外方法)。本发明专利技术还包括使用标志物(例如，蛋白生物标记物)的诊断和预后工具，其可用于鉴定处于发展ESRD的风险的受试者。鉴定处于发展ESRD的风险的受试者。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】终末期肾病生物标记物组
[0001]相关申请的交叉引用
[0002]本申请要求于2020年08月05日提交的美国临时申请号63/061,616和于2021年06月04日提交的美国临时申请号63/197,120的优先权，上述优先权申请的内容通过引用并入本文。
[0003]序列表
[0004]本申请含有以ASCII格式电子提交的序列表，将其整体通过援引并入本文。所述ASCII副本创建于2021年08月04日，命名为J103021_1070WO_0028_1_SL.txt，并且大小为107,501字节。
[0005]政府支持
[0006]本专利技术在政府支持下在由美国国家健康研究所/美国国家糖尿病、消化和肾脏疾病研究所授予的基金号R01 DK041526和由美国国家糖尿病、消化和肾脏疾病研究所授予的基金号DP3 DK112177下进行。政府享有本专利技术的某些权利。

技术介绍

[0007]终末期肾病(ESRD)，也称为终末期肾脏病(ESKD)，是慢性肾脏病(CKD)的最后阶段，当人的肾脏不能再维持身体的需要时发生。在美国对于I型糖尿病(T1D)患者，ESRD仍然是过早发病和死亡的主要原因，通常在T1D发作后数十年发展，并由一段时间的进行性肾衰引起(1
‑
4)。患有2型糖尿病(T2D)的患者终末期肾病的风险增加，并且其占美国人口中所有新发ESRD病例的一半(5、6)，在这些新发病例中，由于进行性肾衰而发生这一破坏性的结果(7)。
[0008]尽管为理解肾功能受损糖尿病患者中进行性肾衰和ESRD的机制付出了巨大的努力，但对这些机制知之甚少。此外，尽管血糖控制有所改进，并且肾脏保护疗法有所进展(其几乎普遍实施)，但糖尿病患者中ESRD的发病率仍在持续增加。鉴于当前疗法的明显局限性以及当前已知临床特征的有限敏感性和低预测值，糖尿病患者中肾衰风险和发展ESRD风险的准确诊断和评估仍然是一个挑战。因此，仍然需要用于鉴定、诊断和治疗患有或疑似患有肾衰和/或ESRD的患者的方法、组合物和系统，以努力阻止该破坏性疾病的进展。

技术实现思路

[0009]本公开内容至少部分基于发现了某些生物标记物(例如，蛋白生物标记物)与具有或处于发展风险的肾衰(RD)和/或终末期肾病(ESRD；ESRD也称为终末期肾脏病(ESKD))之间的关联。因此，本公开提供了本文公开的某些因子可用作例如，生物标记物，以预测受试者(例如，具有与慢性肾衰竭相关的病症(例如，糖尿病)的受试者)发展肾衰的风险和/或发展ESRD(或进展为ESRD)的风险。本公开还提供了用于检测来自患有或疑似患有肾衰(RD)或终末期肾病(ESRD)的受试者的样品中的一种或多种RD相关蛋白(例如，TNF
‑
R1、TNF
‑
R2、CD27、LTBR、TNF
‑
RSF6B、TNF
‑
RSF10A、TNF
‑
RSF4、EDA2R、RELT、CD160、IL
‑
1RT1、DLL1、LAYN、MMP7、NBL1、PI3、WFDC2、EFNA4、EPHA2、GFR
‑
α
‑
1和KIM1中的任一种)和/或ESRD相关蛋白(例
如，TNF
‑
R1、TNF
‑
R2、CD27、TNF
‑
RSF6B、FR
‑
α、TNF
‑
RSF10A、TNF
‑
RSF14、EDA2R、RELT、CD160、IL
‑
1RT1、DLL1、LAYN、MMP7、NBL1、WFDC2、EFNA4、EPHA2、GFR
‑
α
‑
1和KIM1中的任一种)的方法、组合物和系统。此外，本公开提供了用于鉴定患有肾衰(例如，早期进行性肾衰(RD
早期
)和/或晚期进行性肾衰(RD
晚期
))和/或终末期肾病的受试者的方法、组合物和系统。本公开还提供了用于鉴定处于进展为终末期肾病(ESRD)的风险的具有早期进行性肾衰的受试者的方法、组合物和系统。本公开还提供了用于监测人受试者中的肾衰或终末期肾病(ESRD)治疗方案的功效的方法、组合物和系统。本文提供的方法、组合物和系统还可用于开发用于预测和/或诊断患有肾衰的受试者(例如，患有T1D或T2D的受试者)和用于预测和/或诊断在5年观察期间进展为ESRD的可能性的准确算法(具有高灵敏度和高阳性预测值)。
[0010]因此，在一个方面，本公开提供了一种用于确定人受试者是否患有肾衰或处于发展肾衰的风险的方法，其包括检测来自人受试者的生物样品中至少一种肾衰标志物的水平，其中如果至少一种肾衰标志物的水平与患有肾衰或处于发展肾衰的风险的人受试者的已知标准相关，则人受试者患有肾衰或处于发展肾衰的风险，或其中如果至少一种肾衰标志物的水平与未患肾衰或不处于发展肾衰的风险的人受试者的已知标准相关，则人受试者未患肾衰或不处于发展肾衰的风险。
[0011]在一个实施方案中，所述方法进一步包括将来自人受试者的生物样品的至少一种肾衰标志物的水平与所述至少一种肾衰标志物的非肾衰对照的水平进行比较；并且确定来自生物样品的至少一种肾衰标志物的水平是否等于或高于所述至少一种肾衰标志物的非肾衰对照的水平，其中相对于来自非肾衰对照的所述至少一种肾衰标志物的水平，来自人受试者的生物样品的所述至少一种肾衰标志物的水平较高表明人受试者患有肾衰或处于发展肾衰的风险。
[0012]在一个实施方案中，所述方法进一步包括将来自人受试者的生物样品的至少一种肾衰标志物的水平与所述至少一种肾衰标志物的正常白蛋白尿对照的水平进行比较；并且确定来自生物样品的至少一种肾衰标志物的水平是否等于或高于所述至少一种肾衰标志物的正常白蛋白尿对照的水平，其中相对于来自正常白蛋白尿对照的所述至少一种肾衰标志物的水平，来自人受试者的生物样品的所述至少一种肾衰标志物的水平较高表明人受试者患有肾衰或处于发展肾衰的风险。
[0013]在另一个实施方案中，所述方法进一步包括将来自人受试者的生物样品与用于测量至少一种肾衰标志物的蛋白水平的装置接触。在一个实施方案中，装置能够进行免疫测定、质谱分析、慢速解离速率修饰适体(SOMA)扫描平台分析或基于OLINK邻位延伸测定的蛋白组平台分析。在一个实施方案中，至少一种肾衰标志物包括TNF
‑
R1、TNF
‑
R2、CD27、LTBR、TNF
‑
RSF6B、TNF
‑
RSF10A、TNF
‑
RSF4、EDA2R、RELT、CD160、IL
‑
1RT1、DLL1、LAYN、MMP7、NBL1、PI3、WFDC2、EFNA4、EPHA2、GFR
‑
α
‑
1和KIM1中的至少一种。
[0014]在一个实施方案中，所述方法进一步包本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】1.一种用于确定人受试者是否患有肾衰或处于发展肾衰的风险的方法，所述方法包括：检测来自所述人受试者的生物样品中至少一种肾衰标志物的水平，其中如果所述至少一种肾衰标志物的水平与患有肾衰或处于发展肾衰风险的人受试者的已知标准相关，则所述人受试者患有肾衰或处于发展肾衰的风险，或其中如果所述至少一种肾衰标志物的水平与未患肾衰或不处于发展肾衰的风险的人受试者的已知标准相关，则所述人受试者未患肾衰或不处于发展肾衰的风险。2.根据权利要求1所述的方法，其进一步包括：将来自所述人受试者的生物样品的所述至少一种肾衰标志物的水平与所述至少一种肾衰标志物的非肾衰对照的水平进行比较；并且确定来自所述生物样品的所述至少一种肾衰标志物的水平是否等于或高于所述至少一种肾衰标志物的非肾衰对照的水平，其中相对于来自所述非肾衰对照的所述至少一种肾衰标志物的水平，来自所述人受试者的生物样品的所述至少一种肾衰标志物的水平较高表明所述人受试者患有肾衰或处于发展肾衰的风险。3.根据权利要求1所述的方法，其进一步包括：将来自所述人受试者的生物样品的所述至少一种肾衰标志物的水平与所述至少一种肾衰标志物的正常白蛋白尿对照的水平进行比较；并且确定来自所述生物样品的所述至少一种肾衰标志物的水平是否等于或高于所述至少一种肾衰标志物的正常白蛋白尿对照的水平，其中相对于来自正常白蛋白尿对照的所述至少一种肾衰标志物的水平，来自所述人受试者的生物样品的所述至少一种肾衰标志物的水平较高表明所述人受试者患有肾衰或处于发展肾衰的风险。4.根据权利要求1
‑
3中任一项所述的方法，其进一步包括将来自所述人受试者的生物样品与用于测量所述至少一种肾衰标志物的蛋白水平的装置接触。5.根据权利要求4所述的方法，其中所述装置能够进行免疫测定、质谱分析、慢速解离速率修饰适体(SOMA)扫描平台分析、液相色谱(LC)分级分离、Mesoscale平台、电化学发光检测或基于OLINK邻位延伸测定的蛋白组平台分析。6.根据权利要求1
‑
5中任一项所述的方法，其中所述至少一种肾衰标志物是蛋白，并且包括TNF
‑
R1、TNF
‑
R2、CD27、LTBR、TNF
‑
RSF6B、TNF
‑
RSF10A、TNF
‑
RSF4、EDA2R、RELT、CD160、IL
‑
1RT1、DLL1、LAYN、MMP7、NBL1、PI3、WFDC2、EFNA4、EPHA2、GFR
‑
α
‑
1和KIM1中的至少一种。7.根据权利要求1
‑
6中任一项所述的方法，其进一步包括：测量所述人受试者的估算肾小球滤过率(eGFR)斜率，并且确定所述人受试者的eGFR斜率是否表明所述人受试者患有肾衰或处于发展肾衰的风险。8.根据权利要求7所述的方法，其中eGFR斜率至少<
‑
5毫升/分钟/年表明所述人受试者患有肾衰或处于发展肾衰的风险。9.根据权利要求7所述的方法，其中eGFR斜率至少＜
‑
10毫升/分钟/年表明所述人受试者患有肾衰或处于发展肾衰的风险。10.根据权利要求7所述的方法，其中eGFR斜率至少<
‑
15毫升/分钟/年表明所述人受试者患有肾衰或处于发展肾衰的风险。
11.根据权利要求1
‑
10中任一项所述的方法，其中所述肾衰是(i)非常快速的肾衰，其包含达到终末期肾病(ESRD)发作的估算时间为2
‑
6年、(ii)快速的肾衰，其包含达到终末期肾病(ESRD)发作的估算时间为6
‑
10年、或(iii)中度的肾衰，其包含达到终末期肾病(ESRD)发作的估算时间为10
‑
20年。12.根据权利要求1
‑
11中任一项所述的方法，其进一步包括：测量所述人受试者的尿白蛋白与肌酸酐的比(ACR)，并且确定所述人受试者的ACR是否表明所述人受试者具有微量白蛋白尿或大量白蛋白尿。13.根据权利要求1
‑
13中任一项所述的方法，其中所述人受试者患有早期进行性肾衰或晚期进行性肾衰。14.根据权利要求1
‑
13中任一项所述的方法，其中所述人受试者患有I型糖尿病(T1D)或2型糖尿病(T2D)。15.根据权利要求1
‑
14中任一项所述的方法，其中所述肾衰是早期肾衰。16.根据权利要求1
‑
14中任一项所述的方法，其中所述肾衰是晚期肾衰。17.根据权利要求1
‑
16中任一项所述的方法，其进一步包括治疗患有肾衰或处于发展肾衰的风险的所述人受试者。18.一种用于确定人受试者是否患有终末期肾病(ESRD)或处于发展终末期肾病(ESRD)的风险的方法，所述方法包括：检测来自所述人受试者的生物样品中至少一种ESRD标志物的水平，其中如果所述至少一种ESRD标志物的水平与患有ESRD或处于发展ESRD的风险的人受试者的已知标准相关，则所述人受试者患有ESRD或处于发展ESRD的风险，或其中如果所述至少一种ESRD标志物的水平与未患ESRD或不处于发展ESRD的风险的人受试者的已知标准相关，则所述人受试者未患ESRD或不处于发展ESRD的风险。19.根据权利要求18所述的方法，其进一步包括：将来自所述人受试者的生物样品的所述至少一种ESRD标志物的水平与所述至少一种ESRD标志物的非ESRD对照的水平进行比较；并且确定来自所述生物样品的所述至少一种ESRD标志物的水平是否等于或高于所述至少一种ESRD标志物的非ESRD对照的水平，其中相对于来自所述非ESRD对照的所述至少一种ESRD标志物的水平，来自所述人受试者的生物样品的所述至少一种ESRD标志物的水平较高表明所述人受试者患有ESRD或处于发展ESRD的风险。20.根据权利要求18所述的方法，其进一步包括：将来自所述人受试者的所述生物样品的所述至少一种ESRD标志物的水平与所述至少一种ESRD标志物的正常白蛋白尿对照的水平进行比较；并且确定来自所述生物样品的所述至少一种ESRD标志物的水平是否等于或高于所述至少一种ESRD标志物的正常白蛋白尿对照的水平，其中相对于来自所述正常白蛋白尿对照的水平，来自所述人受试者的生物样品的所述至少一种ESRD标志物的水平较高表明所述人受试者患有ESRD或处于发展ESRD的风险。21.根据权利要求18
‑
20中任一项所述的方法，其进一步包括将来自所述人受试者的生物样品与用于测量所述至少一种ESRD标志物的蛋白水平的装置接触。22.根据权利要求21所述的方法，其中所述装置可用于进行免疫测定、质谱分析、慢速
解离速率修饰适体(SOMA)扫描平台分析或基于OLINK邻位延伸测定的蛋白组平台分析。23.根据权利要求18
‑
22中任一项所述的方法，其中所述至少一种ESRD标志物包括TNF
‑
R1、TNF
‑
R2、CD27、TNF
‑
RSF6B、FR
‑
α、TNF
‑
RSF10A、TNF
‑
RSF14、EDA2R、RELT、CD160、IL
‑
1RT1、DLL1、LAYN、MMP7、NBL1、WFDC2、EFNA4、EPHA2、GFR
‑
α
‑
1和KIM1中的至少一种。24.根据权利要求18
‑
23中任一项所述的方法，其进一步包括：测量所述人受试者的尿白蛋白与肌酸酐的比(ACR)，并且确定所述人受试者的ACR是否表明所述人受试者具有微量白蛋白尿或大量白蛋白尿。25.根据权利要求18
‑
24中任一项所述的方法，其进一步包括确定所述人受试者的基线肾功能。26.根据权利要求18
‑
24中任一项所述的方法，其进一步包括：测量所述人受试者的估算肾小球滤过率(eGFR)斜率，并且使用所述至少一种ESRD标志物的水平和/或所述人受试者的eGFR斜率确定所述人受试者达到ESRD发作的时间。27.根据权利要求26所述的方法，其中至少＜
‑
15毫升/分钟/年的eGFR斜率表明所述人受试者达到ESRD发作的时间为2
‑
6年。28.根据权利要求26所述的方法，其中＜
‑
15毫升/分钟/年和<
‑
10毫升/分钟/年之间的eGFR斜率表明所述人受试者达到ESRD发作的时间为6
‑
10年。29.根据权利要求26所述的方法，其中<
‑
10毫升/分钟/年和<
‑
5毫升/分钟/年之间的eGFR斜率表明所述人受试者达到ESRD发作的时间为10
‑
20年。30.根据权利要求18
‑
26中任一项所述的方法，其中...

【专利技术属性】
技术研发人员：A，
申请(专利权)人：乔斯林糖尿病中心公司，
类型：发明
国别省市：