胰岛素样生长因子结合蛋白6作为生物标志物在制备脓毒症诊疗试剂中的用途制造技术

本发明专利技术属于生物医药技术领域，具体公开了胰岛素样生长因子结合蛋白6(Insulin

【技术实现步骤摘要】
胰岛素样生长因子结合蛋白6作为生物标志物在制备脓毒症诊疗试剂中的用途


[0001]本专利技术涉及生物医药
，特别是涉及胰岛素样生长因子结合蛋白6作为生物标志物在制备脓毒症诊疗试剂中的用途。

技术介绍

[0002]脓毒症(Sepsis)是宿主抗感染反应失调引起的危及生命的器官功能障碍，是创伤、烧伤、休克、感染等临床急危重患者的严重并发症之一，是感染患者的主要致死原因。脓毒症通常由细菌感染引起，也可由真菌、寄生虫感染引起。脓毒症的病程进展主要为四个部分：一般感染，全身炎症反应综合征，脓毒症，重症脓毒症；如得不到及时有效的控制则可能会进入休克，器官衰竭。由于脓毒症患者的症状体征缺乏特异性，临床诊断面临诸多困境，一项调查报告显示，86％的医师认为脓毒症的症状不典型，从而导致诊断及治疗的延迟。从脓毒症发展到脓毒性休克有时只需短短24h左右。一项回顾性队列研究调查了加拿大和美国的14个重症监护病房和10家医院的2731例脓毒症休克患者，结果发现，若患者最初的6小时未能接受有效的抗感染治疗，则死亡风险增加，每延迟1小时，生存率下降7.6％(范围3.6％～9.9％)。脓毒症休克患者仅50％在6h内使用抗生素。由此可见，提高临床早期识别能力、准确评估病情、及早实施合理治疗策略是目前临床医生面临的难题。
[0003]脓毒症发生机制十分复杂，与感染、炎症、免疫、凝血及组织损害等一系列生理病理过程相关。感染释放的炎症因子通过神经
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内分泌免疫调节系统涉及了全身多种细胞和多个系统，形成了庞大复杂的网络，级联效应放大，彼此相互制约，其中炎症因子和抑炎因子失调所致全身炎症反应综合征(SIRS)和代偿性抗炎反应综合征(CARS)的失稳态共同促成了脓毒症相关免疫功能紊乱，SIRS炎症风暴介导的多器官炎性损伤和CARS相关免疫抑制形成复杂失稳状态，使得脓毒症的治疗难以通过单纯的抗感染和抑炎药物所能实现，因此，近年来基于免疫调节的免疫新疗法越来越受到人们的关注，其中，一些关键细胞因子在脓毒症中的潜在免疫调节作用成为人们关注的焦点。胰岛素样生长因子结合蛋白6(Insulin
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like growth factors binding protein
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6，IGFBP6)就是本专利技术研究中首次提出的可干预脓毒症进程的关键因子之一，对脓毒症的诊疗新策略具有重要意义。

技术实现思路

[0004]鉴于以上所述现有技术的缺点，本专利技术的目的在于提供胰岛素样生长因子结合蛋白6作为生物标志物在制备脓毒症诊疗试剂中的用途，本专利技术首次发现IGFBP6可以作为预测诊断脓毒症的一个新的生物学标志物，不仅可以用于疾病的诊断和反映疾病的严重程度，其还能作为潜在的脓毒症治疗靶点，为脓毒症疾病的诊断、预后及治疗提供了新的技术手段。
[0005]为实现上述目的及其他相关目的，本专利技术第一方面提供胰岛素样生长因子结合蛋白6作为生物标志物在制备或筛选脓毒症诊断试剂和/或治疗药物中的用途。
[0006]在本专利技术的一些实施例中，所述试剂用于测定体液样品中胰岛素样生长因子结合蛋白6的表达水平。
[0007]在本专利技术的一些实施例中，所述体液样品中胰岛素样生长因子结合蛋白6的表达水平与脓毒症疾病的严重程度呈正相关。
[0008]在本专利技术的一些实施例中，所述试剂运用的检测方法选自化学发光法、ELISA法、免疫比浊法、免疫荧光法、胶体金法中的至少一种，但不局限于此。
[0009]在本专利技术的一些实施例中，所述体液样品选自血清、血浆、全血、尿液、脑脊液、胸水、腹水中的至少一种，但不局限于此。
[0010]本专利技术第二方面提供胰岛素样生长因子结合蛋白6阻断试剂在制备脓毒症治疗和/或预防药物中的用途，所述阻断试剂用于降低胰岛素样生长因子结合蛋白6蛋白水平。IGFBP6阻断后能够降低生物体内IGFBP6蛋白水平，增加对细菌的清除能力，显著改善脓毒症病情，提高生存率。
[0011]在本专利技术的一些实施例中，所述阻断试剂含有有效剂量的与胰岛素样生长因子结合蛋白6有关的抑制剂、中和抗体和/或转录调节相关分子，但不局限于此。
[0012]本专利技术第三方面提供STAT1激动剂在制备胰岛素样生长因子结合蛋白6高表达导致的脓毒症的治疗和/或预防药物中的用途，所述STAT1激动剂用于增加STAT1的磷酸化水平，所述药物通过STAT1激动剂恢复生物体内因胰岛素样生长因子结合蛋白6升高而损害的巨噬细胞募集能力。STAT1激动剂，即STAT1的化学激动剂，能恢复因IGFBP6增加而损害的巨噬细胞募集，恢复因IGFBP6增加而损害的脓毒症小鼠对细菌的清除能力，显著改善脓毒症病情，提高生存率。
[0013]在本专利技术的一些实施例中，所述STAT1激动剂选自2
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NP。
[0014]本专利技术第四方面提供巨噬细胞趋化因子在制备胰岛素样生长因子结合蛋白6高表达导致的脓毒症的治疗和/或预防药物中的用途，所述药物通过巨噬细胞趋化因子恢复生物体内因胰岛素样生长因子结合蛋白6升高而损害的巨噬细胞募集能力。
[0015]在本专利技术的一些实施例中，所述巨噬细胞趋化因子选自CCL2及其重组蛋白中的至少一种，优选为重组CCL2蛋白。IGFBP6促进脓毒症发生发展与其抑制CCL2的表达有关，阻断IGFBP6对脓毒症有治疗效果也与解除它对CCL2抑制作用有关，因此，基于CCL2给药方案对脓毒症具有治疗作用。重组CCL2蛋白用于提高脓毒症小鼠体内CCL2水平，恢复因IGFBP6增加而损害的巨噬细胞募集和对细菌的清除能力，显著改善脓毒症病情，提高生存率。
[0016]如上所述，本专利技术的胰岛素样生长因子结合蛋白6作为生物标志物在制备脓毒症诊疗试剂中的用途，具有以下有益效果：
[0017]本专利技术发现IGFBP6可以作为诊断脓毒症的一个新的生物标志物，患者血清IGFBP6的高表达与疾病的严重程度呈正相关。另一方面，将IGFBP6体内敲除后能增加脓毒症小鼠对巨噬细胞的募集，增加对细菌的清除能力，并改善生存率。进一步地，巨噬细胞趋化因子(例如CCL2重组蛋白)和STAT1激动剂(例如2
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NP)可恢复因IGFBP6引起的巨噬细胞募集受损，并降低动物体内的菌载量，增加脓毒症小鼠生存率。因此，本专利技术提供IGFBP6作为脓毒症的一个诊断和预后指标以及潜在治疗靶点。
附图说明
[0018]图1显示为实施例1中脓毒症患者和对照组患者以及其它感染患者血清中IGFBP6的表达含量图。
[0019]图2显示为实施例2中脓毒症患者血清IGFBP6表达量与SOFA评分相关性分析
[0020]图3显示为实施例3中ROC曲线分析患者血清标志物IGFBP6在脓毒症中的阳性诊断和其与CRP、PCT的死亡诊断统计图。
[0021]图4显示为实施例4中脓毒症小鼠模型IGFBP6的表达变化和IGFBP6蛋白处理组及对照组小鼠的生存率统计图。
[0022]图5显示为实施例5中IGFBP6蛋白组和对照组脓本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.胰岛素样生长因子结合蛋白6作为生物标志物在制备或筛选脓毒症诊断试剂和/或治疗药物中的用途。2.根据权利要求1所述的用途，其特征在于：所述试剂用于测定体液样品中胰岛素样生长因子结合蛋白6的表达水平。3.根据权利要求2所述的用途，其特征在于：所述体液样品中胰岛素样生长因子结合蛋白6的表达水平与脓毒症疾病的严重程度呈正相关。4.根据权利要求2所述的用途，其特征在于：所述试剂运用的检测方法选自化学发光法、ELISA法、免疫比浊法、免疫荧光法、胶体金法中的至少一种。5.根据权利要求2所述的用途，其特征在于：所述体液样品选自血清、血浆、全血、尿液、脑脊液、胸水、腹水中的至少一种。6.胰岛素样生长因子结合蛋白6阻断试剂在制备脓毒症治疗和/或预防药物中的用途，其特征在于：所述阻断试剂用于降低胰岛素样...

【专利技术属性】
技术研发人员：宋志新，陈大鹏，尹一兵，陈锴，
申请(专利权)人：重庆医科大学附属儿童医院，
类型：发明
国别省市：