长春质碱的不对称全合成方法技术

本发明专利技术属于有机合成技术领域，具体涉及长春质碱的不对称全合成方法。本发明专利技术以商业可得的噁唑烷酮1作为起始原料，与溴代丙烯酸缩合得到化合物2。接着化合物2与化合物3在三氟甲磺酸钪催化下发生不对称DA反应，得到化合物4。将化合物4在氢氧化锂和双氧水的条件下水解为羧酸，经过三甲基硅烷化重氮甲烷处理后得到化合物6。化合物6可选择与甲醇钠反应，再经过碘代三甲基硅烷处理脱除保护基后，与酸缩合得到化合物9。化合物9在光催化剂Ir(ppy)3的催化下经自由基关环得到化合物10。最后选择性还原酰胺得到天然产物(+)

【技术实现步骤摘要】
长春质碱的不对称全合成方法


[0001]本专利技术属于有机合成
，具体涉及长春质碱的不对称全合成方法。

技术介绍

[0002]Iboga生物碱是从夹竹桃科(Apocynaceae)植物中分离得到的单萜吲哚生物碱。这类生物碱具有显著的抗成瘾和抗癌等生物活性。其中，伊波加因(
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)
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ibogaine(1)及其衍生物18
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MC(2)已进入临床试验用于治疗药物成瘾性。长春质碱(+)
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Catharanthine(3)不仅自身是一种强效的TRPM8拮抗剂，更重要的是，该天然产物可以作为抗癌药物长春碱(+)
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vinblastine(5)和长春新碱(+)
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vincristine(6)的合成前体。上述两种药物在长春花植物中含量非常低，从每吨长春花干叶中仅能分离得到5～10克。因此，工业上主要是通过单体长春质碱(3)和文多林(
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)
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vindoline(4)之间的氧化偶联来制备。然而，由于其重要的中间体长春质碱(3)化学结构复杂，合成难度大，工业上仅能通过马达加斯加长春花的叶子中提取而来。其在干叶中的含量仅为0.0009％，天然来源稀缺，导致上述两个药物的工业制造受限。2019
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2020年这两个药物曾被FDA列入短缺药品清单。因此，发展高效、简洁的不对称合成路线，不仅能为深入研究(+)
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catharanthine的药理活性研究提供物质基础，更重要的是为抗肿瘤药物长春碱和长春新碱的工业合成提供可能。
[0003][0004]长春质碱有3个立体中心C14、C16和C21，其中C16为全碳季碳中心。吲哚乙基与异奎宁部分通过七元C环相连，合成具有挑战性。自1959年分离以来，已有B
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ch等多个课题组对该天然产物开展全合成研究。其中不对称合成仅6例，总步骤在15
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30步，总收率都低于1％，仍然不具备工业化应用前景。因此，发展全新的合成策略实现其高效不对称全合成对于长春碱类药物的应用具有重要现实意义。

技术实现思路

[0005]本专利技术的目的在于克服现有技术的不足，提供一种长春质碱的不对称全合成方法。
[0006]本专利技术的目的是通过以下技术方案来实现的：长春质碱的不对称全合成方法，包括以下步骤：
[0007][0008]S1、以化合物1为原料与卤代丙烯酸进行缩合反应得到中间体化合物2；式中，R1为甲基，苯基，叔丁基，异丙基，苄基，二苯甲基，三苯甲基中的一种，R2为氢，甲基，苯基，叔丁基，异丙基，苄基中的一种，R3为氢，甲基，苯基，叔丁基，异丙基，苄基中的一种，X为氯、溴、碘中的一种；
[0009][0010]S2、中间体化合物2与化合物3在催化剂作用下进行不对称DA反应，得到中间体化合物4；式中，R4为甲基，苯基，对氯苯基，对溴苯基，对硝基苯基，对甲氧基苯基，3,4
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二甲氧基苯基，3,5
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二甲氧基苯基中的一种；
[0011][0012]S3、将中间体化合物4在氢氧化锂和双氧水的条件进行水解反应，得到中间体化合物5；
[0013][0014]S4、将中间体化合物5进行甲基化反应得到中间体化合物6；
[0015][0016]S5、将中间体化合物6与甲醇钠进行反应，得到中间体化合物7；当R4为甲基时跳过步骤S5直接进行步骤S6；
[0017][0018]S6、将中间体化合物7进行反应脱保护基反应，得到中间体化合物8；
[0019][0020]S7、将中间体化合物8与3
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吲哚乙酸进行缩合反应得到中间体化合物9；
[0021][0022]S8、将中间体化合物9在光催化剂的催化下经自由基关环反应得到化合物10；
[0023][0024]S9、将中间体化合物10经选择性还原酰胺反应得到所述(+)
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catharanthine长春
质碱。进一步的，步骤S1中，所述化合物1和卤代丙烯酸的摩尔比值为1：1.1～5；
[0025]和/或，所述缩合反应使用的碱包括正丁基锂、叔丁醇钾、氢化钠、碳酸氢钠、碳酸钾、三乙胺、二异丙基乙胺中的一种或多种；
[0026]和/或，所述缩合反应使用的溶剂包括DMF、四氢呋喃、二氯甲烷、1,2
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二氯乙烷中的一种或多种；
[0027]和/或，所述缩合反应使用的溶剂缩合剂包括PivCl(特戊酰氯)、HATU(2
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(7
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氮杂苯并三氮唑)
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N,N,N',N'
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四甲基脲六氟磷酸盐)、EDCI(1
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乙基
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碳化二亚胺盐酸盐)中的一种。
[0028]进一步的，步骤S2中，所述中间体化合物2、化合物3和催化剂的摩尔比值为1:1.1～5.0:0.5～3.5；
[0029]和/或，所述不对称DA反应使用的溶剂包括1,2
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二氯乙烷、乙腈、甲苯和二氯乙烷中的一种或多种；
[0030]和/或，所述不对称DA反应使用的催化剂包括Sc(OTf)3(三氟甲磺酸钪)、EtAlCl2(二氯乙基铝)、AlCl3(三氯化铝)、BF3·
Et2O(三氟化硼乙醚)、TMSOTf(三氟甲基磺酸三甲基硅酯)、TiCl4(四氯化钛)、In(OTf)3(三氟甲磺酸铟)、Sm(OTf)3(三氟甲磺酸钐)、Yb(OTf)3(三氟甲磺酸镱)、La(OTf)3(三氟甲磺酸镧)、AgOTf(三氟甲磺酸银)、Ca(OTf)2(三氟甲磺酸钙)、Zn(OTf)2(三氟甲磺酸锌)、Mg(OTf)2(三氟甲磺酸镁)、Ni(OTf)2(三氟甲磺酸镍)、SnCl4(四氯化锡)、InBr3(三溴化铟)中的一种或多种。
[0031]进一步的，步骤S3中，所述中间体化合物4、氢氧化锂和双氧水的摩尔比为1：1～3：5～10；
[0032]和/或，所述水解反应中的溶剂为四氢呋喃和水。
[0033]进一步的，步骤S4中，所述甲基化反应的甲基化试剂为三甲基硅烷化重氮甲烷，甲磺酸甲酯，对甲苯磺酸甲酯或碘甲烷；所述甲基化试剂与化合物5的摩尔比值为1:10～20；
[0034]和/或，所述甲基化反应的溶剂为甲醇。
[0035]进一步的，步骤S5中，所述中间体化合物6与甲醇钠的摩尔比为1:3～10；
[0036]和/或，与甲醇钠进行反应时的溶剂为甲醇。
[0037]进一步的，步骤S6中，所述脱保护基反应使用的试剂为甲碘代三甲基硅烷，溶剂为二氯甲烷，常温反应；或选择试剂为甲基锂，溶剂为四氢呋喃，
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78℃反应；所述中间体化合物7和脱保护基反应试剂的摩尔比值为1:2～10。
[0038]进一步的，步骤S7中，所述中间体化合物8与3
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吲哚乙酸的摩本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.长春质碱的不对称全合成方法，其特征在于，包括以下步骤：S1、以化合物1为原料与卤代丙烯酸进行缩合反应得到中间体化合物2；式中，R1为甲基，苯基，叔丁基，异丙基，苄基，二苯甲基，三苯甲基中的一种，R2为氢，甲基，苯基，叔丁基，异丙基，苄基中的一种，R3为氢，甲基，苯基，叔丁基，异丙基，苄基中的一种，X为氯、溴、碘中的一种；S2、中间体化合物2与化合物3在催化剂作用下进行不对称DA反应，得到中间体化合物4；式中，R4为甲基，苯基，对氯苯基，对溴苯基，对硝基苯基，对甲氧基苯基，3,4
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二甲氧基苯基，3,5
‑
二甲氧基苯基中的一种；S3、将中间体化合物4在氢氧化锂和双氧水的条件进行水解反应，得到中间体化合物5；S4、将中间体化合物5进行甲基化反应得到中间体化合物6；
S5、将中间体化合物6与甲醇钠进行反应，得到中间体化合物7；当R4为甲基时跳过步骤S5直接进行步骤S6；S6、将中间体化合物7进行反应脱保护基反应，得到中间体化合物8；S7、将中间体化合物8与3
‑
吲哚乙酸进行缩合反应得到中间体化合物9；S8、将中间体化合物9在光催化剂的催化下经自由基关环反应得到化合物10；S9、将中间体化合物10经选择性还原酰胺反应得到所述长春质碱。2.根据权利要求1所述的长春质碱的不对称全合成方法，其特征在于，步骤S1中，所述化合物1和卤代丙烯酸的摩尔比值为1：1.1～5；和/或，所述缩合反应使用的碱包括正丁基锂、叔丁醇钾、氢化钠、碳酸氢钠、碳酸钾、三乙胺、二异丙基乙胺中的一种或多种；和/或，所述缩合反应使用的溶剂包括DMF、四氢呋喃、二氯甲烷、1,2
‑
二氯乙烷、甲苯中的一种或多种；和/或，所述缩合反应使用的溶剂缩合剂包括三甲基乙酰氯、2
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(7
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氮杂苯并三氮唑)
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N,N,N',N'
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四甲基脲六氟磷酸盐、1
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(3
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二甲氨基丙基)
‑3‑
乙基碳二亚胺盐酸盐中的一种。3.根据权利要求1所述的长春质碱的不对称全合成方法，其特征在于，步骤S2中，所述中间体化合物2、化合物3和催化剂的摩尔比值为1:1.1～5.0:0.5～3.5；和/或，所述不对称DA反应使用的溶剂包括1,2
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二氯乙烷、乙腈、甲苯和二氯乙烷中的一种或多种；和/或，所述不对称DA反应使用的催化剂包括三氟甲磺酸钪、二氯乙基铝、三氧化铝、三氟化硼乙醚、三氟甲基磺酸三甲基硅酯、氯化钛、三氟甲磺酸铟、三氟甲磺酸钐、三氟甲磺酸镱、三氟甲磺酸镧、三氟甲磺酸银、三氟甲磺酸钙、三氟甲磺酸锌、三氟甲磺酸镁、三氟甲磺酸镍、氯化锡、三溴化铟中的一种或多种。4.根据权利要求1所述的长春质碱的不对称全合成方法，其特征在于，步骤S3中，所述中间体化合物4、氢氧化锂和双氧水的摩尔比为1：1～3：5～10；和/或，所述水解反应中的溶剂为四氢呋喃和水。5.根据权利要求1所述的长春质碱的不对称全合成方法，其特征在于...

【专利技术属性】
技术研发人员：秦勇，陈其凤，薛斐，宋颢，
申请(专利权)人：四川大学，
类型：发明
国别省市：