在诊断时确定难以治疗的骨肉瘤患者并通过提供新疗法改善其结果的方法技术

本发明专利技术提供了用于对患有骨肉瘤的患者进行分层的工具，以便确定具有不良预后肿瘤的患者。本发明专利技术还涉及PPARγ途径的抑制剂作为抗肿瘤治疗以改善具有不良预后的骨肉瘤的患者的总体生存的用途。总体生存的用途。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】在诊断时确定难以治疗的骨肉瘤患者并通过提供新疗法改善其结果的方法
专利

[0001]本专利技术涉及抗癌治疗领域。具体地，本专利技术涉及个体中骨肉瘤的预后，并提供了用于确定该预后的体外方法，以及执行该方法的诊断试剂盒。本文还描述了PPARγ途径的抑制剂作为抗肿瘤治疗以改善患有不良预后骨肉瘤的患者的总体生存率的用途。
[0002]专利技术背景
[0003]骨肉瘤是青少年和年轻成人中最常见的原发性骨癌，由于多个染色体重排而呈现出高度异质性的基因组和转录组景观
1,2
。这种异质性使得探索性研究变得复杂，以确定疾病出现或进展潜在的关键致癌驱动因素，并且迄今为止尚未定义常规使用的预后生物标志物或稳健的分层。因此，40年来治疗方法没有发生重大变化，三分之一的骨肉瘤患者仍然经历治疗失败，主要是转移性复发3‑7。在过去的20年里，重点是通过从比较基因组杂交阵列(CGH)8
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12到全外显子组(WES)
1,2,13
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或基因组测序(WGS)
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的不同的DNA分析技术对疾病进行遗传探索，。这些报告了许多与轻度/中度肿瘤适应性增加相关的遗传事件(主要是拷贝数变异，CNV)，但没有任何明确的肿瘤分层。
[0004]最近已经证明，尽管有常见的表型特征，但原发性骨肉瘤在近中性选择下具有高度多克隆性
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。这些观察结果提出了一种可能性，即骨肉瘤主要表型特征是多克隆群落中异源基因组重排的表观遗传或/和转录重编程的新出现的特征。换句话说，进展是肿瘤可塑性的结果。
[0005]此外，在骨肉瘤的高度受限的骨环境中，评价肿瘤细胞与肿瘤微环境(TME)组成和基质细胞比例或激活状态的共同进化是具有挑战性的
21,22
。

技术实现思路

[0006]为了更好地了解骨肉瘤的潜在机制，从而丰富针对这种疾病的医疗手段，专利技术人推断，转录组景观可以克服这种疾病的遗传复杂性并提供更多可解释的信息。通过无监督的机器学习策略，他们定义了描述骨肉瘤肿瘤克隆和TME的基因组分库。他们观察到，通过共表达的组分相互作用将队列分为预后良好和预后不良的肿瘤。
[0007]组分的功能表征将预后良好的肿瘤与特定的先天免疫表达相关联，将预后不良的肿瘤与血管生成、破骨细胞和脂肪生成活性相关联，并具有每组特有的不同CNV。这些独特的功能特征可用于对骨肉瘤的治疗进行分层，例如针对G1组肿瘤(预后良好)的免疫调节(例如米伐木肽)，以及针对G2组(难治性)的抗破骨细胞和抗血管生成治疗。
[0008]专利技术人还确定了骨肉瘤的潜在生物学途径，包括PPARγ、piRNA或CTA，这些途径突出了新的可操作靶点。
[0009]最后，他们确定了一组与骨肉瘤有关的37个基因，并证实了15个基因的最小预后特征的预测能力。
[0010]因此，根据第一方面，本专利技术涉及用于确定个体中骨肉瘤预后的体外方法，包括测量来自从所述个体获取的生物样品的特征基因的集合的表达水平，将测量的表达水平应用
于将所述特征基因的集合的表达水平与骨肉瘤结果相关联的预测模型，并评估所述预测模型的输出以确定所述个体中骨肉瘤的预后。
[0011]本专利技术还涉及通过测量来自从个体获得的生物样品的特征基因的集合的表达水平来预测受试者中骨肉瘤进展的诊断试剂盒。
[0012]本专利技术的另一个目的是PPARγ抑制剂、特别是PPARγ拮抗剂在治疗骨肉瘤预后不良的患者中的应用。
[0013]特别地，本专利技术提供了用于确定个体中骨肉瘤预后的体外方法，包括：(a)测量来自从所述个体获取的生物样品的特征基因的集合的表达水平，其中所述特征基因的集合包含选自下组的至少两个基因：AMZ2P1、ASXL2、BIRC6、C11orf58、C1orf53、C5orf28、CCDC34、DCUN1D2、DNMT3A、ECI1、EIF3M、ESCO1、FAM35DP、GAGE12D、GAGE12G、HADHA、HIST2H2AA3、HIST2H2AA4、MAPK1、MEAF6、MYO1B、MYOM3、NDP、PAIP1、PCID2、PEG10、PEX26、POLR2C、PRR14L、RALGAPA2、SLC2A6、SLC7A4、ST7L、THAP9
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AS1、TIMP3、TTPAL、WNT4；(b)将步骤(a)中测量的表达水平应用于将所述特征基因的集合的表达水平与骨肉瘤结果相关联的预测模型；和(c)评估所述预测模型的输出以确定所述个体中骨肉瘤的预后。在一些实施方案中，特征基因的集合包括CCDC34和MEAF6。在一些实施方案中，所述特征基因的集合包含至少5个，优选至少7个，更优选至少8个选自下组的基因：AMZ2P1、ASXL2、BIRC6、C11orf58、C1orf53、C5orf28、CCDC34、DCUN1D2、DNMT3A、ECI1、EIF3M、ESCO1、FAM35DP、GAGE12D、GAGE12G、HADHA、HIST2H2AA3、HIST2H2AA4、MAPK1、MEAF6、MYO1B、MYOM3、NDP、PAIP1、PCID2、PEG10、PEX26、POLR2C、PRR14L、RALGAPA2、SLC2A6、SLC7A4、ST7L、THAP9
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AS1、TIMP3、TTPAL、WNT4。在一些实施方案中，所述特征基因的集合包含AMZ2P1、C5orf28、CCDC34、GAGE12D、MEAF6、SLC2A6、SLC7A4和THAP9
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AS1。在一些实施方案中，所述特征基因的集合包含至少10个，优选至少12个，更优选至少15个选自下组的基因：AMZ2P1、ASXL2、BIRC6、C11orf58、C1orf53、C5orf28、CCDC34、DCUN1D2、DNMT3A、ECI1、EIF3M、ESCO1、FAM35DP、GAGE12D、GAGE12G、HADHA、HIST2H2AA3、HIST2H2AA4、MAPK1、MEAF6、MYO1B、MYOM3、NDP、PAIP1、PCID2、PEG10、PEX26、POLR2C、PRR14L、RALGAPA2、SLC2A6、SLC7A4、ST7L、THAP9
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AS1、TIMP3、TTPAL、WNT4。在一些实施方案中，所述特征基因的集合包括AMZ2P1、C5orf28、CCDC34、ESCO1、GAGE12D、HADHA、MEAF6、RALGAPA2、SLC2A6、SLC7A4、THAP9
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AS1和TIMP3。在一些实施方案中，所述特征基因的集合包括AMZ2P1、ASXL2、C11orf58、C5orf28、CCDC34、ESCO1、GAGE12D、HADHA、MEAF6、PAIP1、RALGAPA2、SLC2A6、SLC7A4、THAP9
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AS1和TIMP3。在一些实施方案中，所述特征基因的集合包含AMZ2P1、C5orf本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】1.一种用于确定受试者中骨肉瘤的预后的体外方法，包括以下步骤：(a)测量来自从所述受试者获取的生物样品的特征基因的集合的表达水平，其中所述特征基因的集合包含选自由以下组成的组的至少两个基因：AMZ2P1、ASXL2、BIRC6、C11orf58、C1orf53、C5orf28、CCDC34、DCUN1D2、DNMT3A、ECI1、EIF3M、ESCO1、FAM35DP、GAGE12D、GAGE12G、HADHA、HIST2H2AA3、HIST2H2AA4、MAPK1、MEAF6、MYO1B、MYOM3、NDP、PAIP1、PCID2、PEG10、PEX26、POLR2C、PRR14L、RALGAPA2、SLC2A6、SLC7A4、ST7L、THAP9
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AS1、TIMP3、TTPAL、WNT4；和(b)将步骤(a)中测量的表达水平应用于将所述特征基因的集合的表达水平与骨肉瘤结果相关联的预测模型；和(c)评估所述预测模型的输出以确定所述受试者中骨肉瘤的预后。2.权利要求1所述的体外方法，其中所述特征基因的集合包含CCDC34和MEAF6。3.权利要求1或2所述的体外方法，其中所述特征基因的集合包括AMZ2P1、C5orf28、CCDC34、GAGE12D、MEAF6、SLC2A6、SLC7A4和THAP9
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AS1。4.权利要求1
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3中任一项所述的体外方法，其中所述特征基因的集合包含AMZ2P1、C5orf28、CCDC34、ESCO1、GAGE12D、HADHA、MEAF6、RALGAPA2、SLC2A6、SLC7A4、THAP9
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AS1和TIMP3。5.权利要求1
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4中任一项所述的体外方法，其中所述特征基因的集合包含AMZ2P1、ASXL2、C11orf58、C5orf28、CCDC34、ESCO1、GAGE12D、HADHA、MEAF6、PAIP1、RALGAPA2、SLC2A6、SLC7A4、THAP9
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AS1和TIMP3。6.权利要求1
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5中任一项所述的体外方法，其中所述特征基因的集合包含AMZ2P1、C5orf28、CCDC34、ESCO1、FAM35DP、GAGE12D、HADHA...

【专利技术属性】
技术研发人员：N，
申请(专利权)人：古斯达威罗斯研究所，
类型：发明
国别省市：