适口调配物制造技术

提供了适口的口服剂型调配物，其包含有效量的异噁唑啉杀寄生虫剂、阿维菌素和吡嗪并异喹啉，以及任选地一种或多种另外的活性成分，如四氢嘧啶。如四氢嘧啶。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】适口调配物


[0001]本公开涉及适口兽用组合物、用于制备所述适口兽用组合物的方法以及使用所述适口兽用组合物例如用于治疗寄生虫感染的方法。

技术介绍

[0002]如跳蚤、虱子、苍蝇、蚊子、扁虱和螨虫等体外寄生虫以及如胃肠道线虫、吸虫和丝虫等体内寄生虫对人和动物来说都是个问题。此类寄生虫通过减少体重增加、导致皮革、毛料和肉类品质差并且在一些情况下导致死亡而严重影响驯养畜牧业的生产力。寄生虫也是包含食品动物和伴侣动物在内的哺乳动物的疾病传播和不适的部分原因。具体地，已知体外寄生虫携带和传播各种微生物病原体，包含细菌、病毒和原生动物寄生虫，其中许多微生物病原体对人类、其它温血哺乳动物和鸟类具有致病性。体外寄生虫与许多疾病有关，包含例如疟疾、淋巴源性和血源性丝虫病、沙眼、锥虫病、利什曼病(Leishmaniasis)、落基山斑疹热(Rocky Mountain Spotted Fever)、莱姆病(Lyme Disease)、巴贝斯虫病(babesiosis)以及由沙门氏菌、大肠杆菌和弯曲杆菌等引起的食源性疾病。
[0003]寄生虫感染对健康的重大影响促进了能够控制植物和动物中的寄生虫和寄生虫感染的试剂的发展。用于控制寄生虫感染的常用方法通常集中于掺入一种或多种杀虫剂的方法，这些方法在许多情况下可能由于许多原因而表现得不成功或不令人满意，这些原因包含例如(1)施用依从性不足(要求所有者频繁施用)；(2)动物对杀虫剂产品或施用方法在行为上或生理上不耐受；(3)出现对试剂有抗性的体外寄生虫；以及(4)对环境有负面影响和/或具有毒性。
[0004]在兽医领域，药物的口服施用是理想的，因为口服施用通常可以在没有兽医参与的情况下进行。然而，生产掺入多种活性剂的口服兽用产品需要考虑几个变量因素，包含药物溶解度、药物生物利用度、适口性、活性剂稳定性、毒性、安全性、功效(效力和持续时间)、耐药性、与任何副作用相关的问题以及患者/所有者对施用方案的依从性。
[0005]WO/2002/045693A1公开了一种制剂，其活性成分基本上均匀地分散在由选自脂肪醇、甘油三酯、部分甘油三酯和脂肪酸酯组的一种或多种赋形剂组成的赋形剂基质中。WO/2003/075895A1公开了一种应用形式的动物药物，其含有掩盖味道的稳定形式的活性成分并且易于动物口服。WO/2005/079759A2公开了一种用于口服施用的药物组合物，其包括：i)驱肠虫剂；ii)具有多孔结构的第一赋形剂，所述多孔结构具有约500至1500m2/g的内表面和根据BET的至多约5000m2/g的表面积。WO/2006/036624A2公开了一种用于分离药物调配物中的组分的基于脂质的系统。
[0006]WO/2006/036625A2公开了含有伊维菌素(ivermectin)、吡喹酮和双羟萘酸噻嘧啶的基于脂质的药物调配物，以及用于制备所述调配物的方法。
[0007]WO/2008/148484A1公开了含有一种或多种药物活性物质并且最大棒直径为0.5mm的挤出物。WO/2009/023013A1公开了包括吡喹酮或其盐和西咪替丁或其盐的多颗粒饲料添加剂组合物。WO/2010/063387A1公开了包括至少一种针状药物活性物质的挤出物，其中针
样药物活性物质的粒径与股线直径的比例为至少1∶15。
[0008]WO/2020/051106A1公开了一种适口硬咀嚼组合物，其包括至少一种兽医学可接受的异噁唑啉、稳定的大环内酯、可接受的盐形式的噻嘧啶、至少一种基于天然动物的增味剂和至少一种兽医学可接受的赋形剂。
附图说明
[0009]图1示出了用于生产所公开组合物的示例性实施例。
具体实施方式
[0010]本公开提供了口服剂型调配物，其包括有效量的异噁唑啉杀寄生虫剂、阿维菌素和吡嗪并异喹啉，以及任选地一种或多种另外的活性成分，如四氢嘧啶。所述调配物和方法不仅提供了本领域当前存在的调配物和方法的替代方案，而且克服了与当前调配物相关联的一种或多种限制，如药物溶解度、药物生物利用度、适口性、活性剂稳定性、毒性、安全性、功效(效力和持续时间)、杀寄生虫活性谱、耐药性、与任何副作用相关的问题或患者/所有者对施用的依从性。
[0011]在一方面，本公开提供了口服剂型调配物，其包含异噁唑啉、莫西菌素(moxidectin)和吡喹酮，以及任选地噻嘧啶或其盐。吡喹酮是一种味苦且气味难闻的活性物质，其可能导致患者对所述剂型的排斥。莫西菌素是一种不稳定的活性物质，对暴露于酸、碱、光和氧化条件敏感，因此当将其掺入到口服剂型调配物中时会出现稳定性问题。此外，这两种活性物质难溶于水，从而为生物利用度带来了挑战。
[0012]已经发现，通过将吡喹酮限制在口服剂型调配物基质内的离散区域中，可以成功地掩盖吡喹酮的味道/气味。这通过以下操作来实现：制备吡喹酮颗粒混合物以提供第一颗粒；任选地用生理学上可接受的聚合物基质(例如，基于聚甲基丙烯酸酯的共聚物基质)对第一颗粒进行包衣；制备一种或多种另外的活性物质颗粒以提供第二颗粒；将第一颗粒和第二颗粒与至少一种药学上可接受的赋形剂组合，以提供第三共混物(也可以称为“第三颗粒”)；以及将该共混物(“最终混合物”或“准备压制的混合物”)压缩成片剂。
[0013]进一步发现，将莫西菌素与吡喹酮共制粒提供了一种颗粒，在所述颗粒中，莫西菌素对于本专利技术的目的来说足够稳定。这通过以下操作来实现：制备吡喹酮和莫西菌素颗粒的混合物以提供第一颗粒；任选地用生理学上可接受的聚合物基质(例如，基于聚甲基丙烯酸酯的共聚物基质)对第一颗粒进行包衣；制备异噁唑啉和任选地一种或多种另外的活性物质的颗粒以提供第二颗粒；将第一颗粒和第二颗粒与至少一种药学上可接受的赋形剂组合以提供第三共混物；以及将准备压制的混合物压缩成片剂。
[0014]1.定义
[0015]除非另有定义，否则本文所使用的所有技术术语和科学术语具有与本领域的普通技术人员通常所理解的含义相同的含义。在有冲突的情况下，将以本文件(包含定义)为准。虽然以下描述了优选的方法和材料，但是与本文所描述的那些类似或相当的方法和材料可以用于本专利技术的实施或测试中。本文所提及的所有出版物、专利申请、专利和其它参考文献通过引用以其整体并入。本文所公开的材料、方法和实例仅是说明性的，而不旨在是限制性的。
[0016]术语“向受试者施用”包含但不限于皮肤、皮下、肌内、粘膜、粘膜下、经皮、口服或鼻内施用。施用可以包含注射或局部施用。
[0017]术语“可咀嚼的”是指固体形式，其可以口服并在吞咽前被压碎成更小的碎片。
[0018]如本文所用，术语“包括(comprise(s))”、“包含(include(s))”、“具有(having)”、“具有(has)”“可以(can)”、“含有(contain(s))”和其变体旨在是不排除另外的行为或结构的可能性的开放式过渡性短语、术语或词语。除非上下文另有明确说明，否则单数形式“一个(a)”、“一种(an)”和“所述(the)”包含复本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】1.一种适口兽用剂型，其包括异噁唑啉类驱虫剂(例如，洛替拉纳(lotilaner)、沙罗拉纳(sarolaner)、阿福拉纳(afoxolaner)、氟雷拉纳(fluralaner))；大环内酯类驱虫剂(例如米尔贝霉素肟(milbemycin oxime)、莫西菌素(moxidectin)、多拉菌素(doramectin)、塞拉菌素(selametin))；以及吡嗪并异喹啉类驱虫剂(例如吡喹酮)，其中吡嗪并异喹啉类驱虫剂优选地吡喹酮以及任选地所述大环内酯类驱虫剂优选地莫西菌素被限制在所述剂型内的离散区域中。2.根据权利要求1所述的适口兽用剂型，其进一步包括四氢嘧啶类驱虫剂，优选地噻嘧啶或其盐。3.根据权利要求1或权利要求2所述的适口兽用剂型，其中所述莫西菌素和吡喹酮包括在生理学上可接受的聚合物基质包衣颗粒(例如，基于聚甲基丙烯酸酯的共聚物包衣颗粒)中。4.根据权利要求1至3中任一项所述的适口兽用剂型，其中所述适口兽用剂型为硬咀嚼片。5.根据权利要求1至4中任一项所述的适口兽用剂型，其中所述适口兽用剂型在37℃的水中在小于或等于15分钟内崩解，如《欧洲药典(European Pharmacopoeia)》8.0的崩解方法2.9.1(试验A和B)所确定的。6.根据权利要求1至5中任一项所述的适口兽用剂型，其中所述适口兽用剂型的脆碎度为1％或更小，如根据USP<1216>测量的。7.根据权利要求1至6中任一项所述的适口兽用剂型，基于所述剂型的总重量，其包括20％至40％(wt/wt)洛替拉纳、0.020％至0.045％(wt/wt)莫西菌素和5％至10％(wt/wt)吡喹酮。8.根据权利要求1至7中任一项所述的适口兽用剂型，其进一步包括以下中的至少一种：稀释剂(例如，微晶纤维素)；抗氧化剂(例如，丁基化羟基甲苯)；崩解剂(例如，交联羧甲基纤维素钠)；润湿剂(例如，十二烷基硫酸钠)；粘合剂(例如，聚维酮K30)；掩味聚合物(例如，Eudragit RL 30D)；增塑剂(例如，PlasacrylHTP20)；调味剂(例如，Dtech 8P0910748蔬菜，Symtripal肝型干香料)；助流剂(例如，二氧化硅胶体)；或润滑剂(例如，硬脂酸镁)。9.根据权利要求8所述的适口兽用剂型，其包括：微晶纤维素；乳糖一水合物；丁基化羟基甲苯；交联羧甲基纤维素钠；十二烷基硫酸钠；聚维酮K30；Eudragit RL 30D；PlasacrylHTP20；食用香料(例如，Dtech 8P0910748蔬菜和/或Symtripal肝型干香料)；二氧化硅胶体；以及硬脂酸镁。10.根据权利要求9所述的适口兽用剂型，其包括：25％至30％(wt/wt)微晶纤维素；3％至6％(wt/wt)乳糖一水合物；0.05％至0.06％(wt/wt)丁基化羟基甲苯；3％至5％(wt/wt)交联羧甲基纤维素钠；0.4％至0....

【专利技术属性】
技术研发人员：R，
申请(专利权)人：礼蓝美国公司，
类型：发明
国别省市：