【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】
技术介绍
技术实现思路
1、一方面，本专利技术涉及一种用于制备对映异构体纯的式(1)化合物的方法
2、
3、其包括以下步骤
4、(i)使式(2)化合物与羟胺
5、
6、其中x选自由卤素和-c(o)or4组成的组，其中r4是c1-c4烷基，以及合适的碱和式(3)化合物反应，
7、
8、其中yˉ是阴离子，
9、r1选自由氢和甲氧基组成的组，
10、r2选自由乙基和乙烯基组成的组，
11、r3选自由芳基和杂芳基组成的组，该芳基任选地被独立地选自由硝基、卤素、氨基、三氟甲基、c1-c4烷基、c1-c4烷氧基和苄氧基组成的组的1至5个取代基取代，该杂芳基任选地被独立地选自由卤素、三氟甲基、c1-c4烷基和c1-c4烷氧基组成的组的1至3个取代基取代，
12、以得到式(4)化合物，
13、
14、(ii)将式(4)化合物的x转化成羧酸以得到式(5)化合物
15、
16、(iii)任选地用选自由c1-5醇、c2-5烷基氰、c3-9烷基酮、c2-8烷基醚和c2-8烷基乙酸酯组成的组的溶剂以及任选地用选自由水和c5-8烃组成的组的反溶剂使式(5)化合物结晶，
17、和
18、(iv)将式5化合物与合适的胺偶联，
19、其中合适的胺是2-氨基-炔丙基-乙酰胺或由甘氨酸任选地被羧基保护、随后如果需要去
20、本专利技术通过方案1进一步说明。在方案1中，所有产物可以通过本领域熟知的技术分离和纯化，如提取、蒸发、研磨、色谱法和重结晶。
21、
22、方案1的步骤1描述了在式(3)化合物的存在下，使用式(2)化合物(其中x选自由卤素和-c(o)or4组成的组，其中r4是c1-c4烷基)与羟胺和合适的碱的金鸡纳生物碱导向的不对称羟胺/烯酮级联反应，以得到对映异构体纯的式(4)化合物。
23、本领域技术人员将理解，式(2)化合物以几何异构体存在。在式(2)化合物中，从双键到cf3基团的键表示此类几何异构体，包含e-异构体、z-异构体及它们的混合物，并且本专利技术涵盖使用e-异构体、z-异构体及它们的任何比率的混合物。特别优选的式(2)化合物是其中x是氯或溴，甚至更优选的是溴的那些化合物。其它特别优选的式(2)化合物是其中x是-c(o)or4且r4选自由甲基和乙基组成的组，甚至更优选的甲基的那些化合物。特别优选的式(3)化合物是其中r1是甲氧基的那些化合物。
24、参考式(2)化合物，式(3)化合物通常以0.001至10，更通常0.01至1甚至更通常0.05至0.5的摩尔比使用。
25、合适的碱的实例包含氢氧化锂、氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化钡、氢氧化铯、磷酸钠、磷酸钾、甲醇钠、甲醇钾、叔丁醇钾等。在实施例中，合适的碱选自由氢氧化锂、氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化钡、氢氧化铯、磷酸钠、磷酸钾、甲醇钠、甲醇钾、叔丁醇钾及它们的混合物组成的组。典型地，参考式(2)化合物，碱以1至10，更典型地1至5，甚至更典型地2至4的摩尔比使用。当然，技术人员将理解，如果羟胺用作盐，则可以使用额外的碱。
26、方案1的步骤1中描述的反应在溶剂中进行，该溶剂如低级醇，如甲醇、乙醇和异丙醇，氯化溶剂，如二氯甲烷和氯仿，醚溶剂，如四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃、二异丙基醚和甲基-叔丁基醚、叔戊基甲基醚、乙基-叔丁基醚，芳香族溶剂，如甲苯、氯苯和三氟甲苯，或烷烃溶剂，如己烷、庚烷、甲基环己烷和环己烷；和此类溶剂的混合物。可以向反应中加入水。该反应典型地在-50℃至50℃，更典型地-40℃至0℃，更典型地-40℃至-10℃，并且甚至更典型地-30℃至-20℃的温度下进行，并且通常需要1至48小时。
27、典型的式(3)化合物包含(r)-[(2s)-1-[(3,5-双-三氟甲基苯基)甲基]-5-乙烯基-奎宁环-1-鎓-2-基]-(6-甲氧基-4-喹啉基)甲醇溴化物、(r)-[(2s)-1-[(3,5-双-三氟甲基苯基)甲基]-5-乙烯基-奎宁环-1-鎓-2-基]-(6-甲氧基-4-喹啉基)甲醇氯化物、(r)-[(2s)-1-[(3,5-双三氟甲基苯基)甲基]-5-乙烯基-奎宁环-1-鎓-2-基]-(4-喹啉基)甲醇溴化物、(r)-[(2s)-1-[(2,3,5-三氟苯基)甲基]-5-乙烯基-奎宁环-1-鎓-2-基]-(6-甲氧基-4-喹啉基)甲醇溴化物、(r)-[(2s)-1-[(3,5-二叔丁基苯基)甲基]-5-乙烯基-奎宁环-1-鎓-2-基]-(6-甲氧基-4-喹啉基)甲醇溴化物、和(r)-[(2s)-1-[(蒽-9-基)甲基]-5-乙烯基-奎宁环-1-鎓-2-基]-(6-甲氧基-4-喹啉基)甲醇溴化物。
28、方案1的步骤2描述了将式(4)化合物的x转化为式(5)化合物的羧酸。其中x是卤素的式(4)化合物可以通过用格氏试剂金属化x-位置或用烷基锂进行卤素-金属交换，并且使金属化的物质与二氧化碳或可以精制成羧酸的试剂反应而转化为式(5)化合物。此类反应容易进行并且是熟知的。参见wo 2014/090918。其中x是-c(o)or4的式(4)化合物容易通过水解转化为式(5)化合物。此类反应容易进行并且是熟知的。
29、方案1的步骤3描述了式(5)化合物与合适的胺(2-氨基-炔丙基-乙酰胺，其是式(6)化合物，
30、
31、或者由甘氨酸任选地被羧基保护、随后如果需要去保护并与炔丙基胺偶联的顺序反应得到的胺)偶联，以得到式(1)化合物。
32、羧酸或活化的羧酸衍生物如酰卤与胺形成酰胺的此类偶联反应在本领域是熟知的。使用羧基保护的甘氨酸、去保护和酰胺与炔丙基胺的偶联同样容易完成。参见wo 2010/070068和wo 2014/090918。
33、如本文所用，术语“对映异构体纯的”是指以大于90％(即80％或更大的对映异构体过量，或e.e.)存在的(s)-对映异构体。在一个实施例中，术语“对映异构体纯的”是指，其以大于92％(即84％或更大的e.e.)存在的(s)-对映异构体。在一个实施例中，术语“对映异构体纯的”是指，其以大于94％(即88％或更大的e.e.)存在的(s)-对映异构体。在一个实施例中，术语“对映异构体纯的”是指，其以大于95％(即90％或更大的e.e.)存在的(s)-对映异构体。在一个实施例中，术语“对映异构体纯的”是指，其以大于96％(即92％或更大的e.e.)存在的(s)-对映异构体。在一个实施例中，术语“对映异构体纯的”是指，其以大于97％(即94％或更大的e.e.)存在的(s)-对映异构体。在一个实施例中，术语“对映异构体纯的”是指，其以大于98％(即96％或更大的e.e.)存在的(s)-对映异构体。在一个实施例中，术语“对映异构体纯的”是指，其以大于99％(即本文档来自技高网...
【技术保护点】
1.一种用于制备对映异构体纯的式(1)的异噁唑啉化合物的方法
2.根据权利要求1所述的方法，其中X是溴。
3.根据权利要求1所述的方法，其中X是-C(O)OR4，其中R4是甲基。
4.根据权利要求1至3中任一项所述的方法，其中R1是甲氧基。
5.根据权利要求1至4中任一项所述的方法，其中所述合适的胺是2-氨基-炔丙基-乙酰胺。
6.根据权利要求1至4中任一项所述的方法，其中所述合适的胺是由甘氨酸任选地被羧基保护、随后如果需要去保护、然后通过与炔丙基胺偶联的顺序反应得到的胺。
7.根据权利要求1至6中任一项所述的方法，其中所述式(2)化合物与羟胺、所述合适的碱和所述式(3)化合物的反应在包括二氯甲烷和醚的溶剂体系的存在下进行。
8.根据权利要求1至7中任一项所述的方法，其中所述式(5)化合物的对映异构体过量大于或等于90％。
9.根据权利要求1至8中任一项所述的方法，其中发生(iii)结晶。
10.根据权利要求1至8中任一项所述的方法，其中发生(iii)结晶，并且其中所述式(
11.根据权利要求1至8中任一项所述的方法，其中发生(iii)结晶，其中所述溶剂是乙腈，并且其中所述式(5)化合物的对映异构体纯度为98％或更高。
...【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】
1.一种用于制备对映异构体纯的式(1)的异噁唑啉化合物的方法
2.根据权利要求1所述的方法，其中x是溴。
3.根据权利要求1所述的方法，其中x是-c(o)or4，其中r4是甲基。
4.根据权利要求1至3中任一项所述的方法，其中r1是甲氧基。
5.根据权利要求1至4中任一项所述的方法，其中所述合适的胺是2-氨基-炔丙基-乙酰胺。
6.根据权利要求1至4中任一项所述的方法，其中所述合适的胺是由甘氨酸任选地被羧基保护、随后如果需要去保护、然后通过与炔丙基胺偶联的顺序反应得到的胺。
7.根据权利要求1至6中任一项所述的方法，其中...
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