【技术实现步骤摘要】
本专利技术涉及一种咪唑烷二酮类hdac抑制剂、制备方法及应用，属于医药。
技术介绍
1、传统的恶性肿瘤治疗方法主要包括手术治疗、化学治疗、放射治疗。手术治疗虽然是一种较好的方法，但如果不继续进行其他的辅助治疗，对于延长患者生命的效果并不理想；化学治疗可能会有耐药性的产生，产生药物的副作用，常见的有对骨髓的抑制，对肠道功能的抑制等；放射治疗是一种局部治疗，放疗可以抑制肿瘤的生长，但另一方面也会对周围组织产生影响以及造成损伤。分子靶向治疗因特异性强和毒性低等特点成为治疗癌症的新方法。而在化学治疗方面，抑制组蛋白去乙酰化酶已经经过大量研究证明对许多癌症都有相当好的治疗效果。尽管经过了三十多年的研究，现有的临床候选hdac抑制剂仍旧存在药代动力学性质不佳、药效一般、适应症有限等问题，没有完全发挥hdac靶点的联用优势，并且已上市的hdac抑制剂种类较少，所以该靶点仍具有很高的研究价值以及研究空间。组蛋白去乙酰化酶（histone deacetylase，hdac）于上世纪90年代发现，其在多种蛋白质的氨基酸侧链的翻译后修饰起到重要作用，可以使蛋白质能以多种状态存在并使蛋白质的生物学特性发生明显改变。由于组蛋白去乙酰化酶广泛在多种肿瘤细胞中高度表达，hdac抑制剂可以有效靶向针对肿瘤细胞而不产生明显的毒性作用，与此同时，hdac可以使肿瘤干细胞获得耐药性的过程减缓、程度减小。前列腺癌是世界范围内第二常见的男性肿瘤（次于肺癌），常见病发于大于50岁的成年男性。当前列腺癌未转移时往往可以被治愈，但有约25 %的病例会发生转移，这些患者前期时往
技术实现思路
1、本专利技术的目的是针对现有技术存在的缺陷，提出一种咪唑烷二酮类hdac抑制剂、制备方法及应用。
2、本专利技术通过以下技术方案解决技术问题：本专利技术所述的咪唑烷二酮类hdac抑制剂，为通式v所示的取代咪唑烷二酮类化合物，或其立体异构体、水合物或药学上接受的盐：其中，式中w选自氧原子或硫原子；x、y、z、m1、m2各自独立地表示碳或者氮原子，当x、y、z、m1、m2为碳原子时，各自独立地任选被r3取代，r3可以是氢、烷基、氰基、卤素、卤代烷基、羟基基、巯基、烷氧基、烷硫基、烷氧基烷基、芳烷基、芳基或het；
3、q选自长度为1-9个碳原子的饱和或不饱和直链或支链烃基，芳基或het；
4、r1为氢、氘、烷基、卤代烷基、羟基、巯基、烷氧基、烷氨基、烷硫基、烷氧基烷基、亚甲基、芳烷基、二芳基烷基、芳基或het；
5、r2选自羟基、任选被一个或多个r4取代的2-氨基苯基；
6、r4是氢、烷基、氰基、卤素、卤代烷基、羟基、巯基、烷氧基、烷硫基、烷氧基烷基、芳烷基、芳基或het；
7、烷基为具有1-9个碳原子的直链或支链饱和烃基；或为具有3-6个碳原子的环状饱和烃基；或为连接具有1-6个碳原子的直链或支链饱和烃基的具有3-6个碳原子的环状饱和烃基；
8、烷氧基为具有1-9个碳原子的直链或支链饱和烃基；或为具有3-9个碳原子的环状饱和烃基；或为连接具有1-9个碳原子的直链或支链饱和烃基的具有3-6个碳原子的环状饱和烃基；其中各碳原子任选被氧取代；
9、烷氨基为具有1-9个碳原子的直链或支链饱和烃基；或为具有3-6个碳原子的环状饱和烃基；或为连接具有1-9个碳原子的直链或支链饱和烃基的具有3-6个碳原子的环状饱和烃基；其中各碳原子任选被nh原子团取代；
10、烷氧基烷基如上定义的烷氧基与烷基连接；
11、烯基、炔基为具有1-9个碳原子的直链或支链的含有双键或三键的不饱和烃基；
12、芳基为选自苯基、萘基、苊基或四氢萘基的碳环，其各自任选被1、2或3个取代基取代，各取代基独立地选自氢、烷基、氰基、卤素、卤代烷基、羟基、巯基、烷氧基、烷硫基、烷氧基烷基、芳烷基、二芳基烷基、芳基或het ;
13、芳烷基、二芳基烷基为如上定义的芳基与烷基连接；
14、het为选自吡咯基、吡唑基、咪唑基、呋喃基、噻吩基、噁唑基、异噁唑基、噻唑基、异噻唑基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基或哒嗪基的单环杂环；或选自喹啉基、喹喔啉基、吲哚基、苯并咪唑基、苯并噁唑基、苯并异噁唑基、苯并噻唑基、苯并异噻唑基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、2,3-二氢苯并[1，4]二氧杂环己烯基或苯并[1，3]二氧杂环戊烯基的双环杂环；或选自3-6个碳原子的单环饱和烃基、6-12个碳原子的双环饱和烃基，其中环上的碳原子独立任选地被1-4个o、s、n或nh取代；各单环或双环任选被1、2或3个取代基取代，各取代基独立选自卤素、卤代烷基、羟基、烷基或烷氧基。
15、卤素为选自氟、氯、溴或碘的取代基；
16、卤代烷基为具有1-9个碳原子的直链或支链饱和烃基，或为具有3-6个碳原子的环状饱和烃基，或为连接具有1-6个碳原子的直链或支链饱和烃基的具有3-6个碳原子的环状饱和烃基；其中一个或多个碳原子被一个或多个卤原子取代。
17、优选的，本专利技术进一步选择以下化合物作为咪唑烷二酮类hdac抑制剂：式中w选自氧原子或硫原子；x、y、z、m1、m2各自独立地表示碳或者氮原子，当x、y、z、m1、m2为碳原子时，各自独立地任选被r3取代，r3是氢、烷基、氰基、卤素、卤代烷基、烷氧基、烷硫基、烷氧基烷基；
18、q是选自长度为1-9个碳原子的饱和或不饱和直链或支链烃基、芳基；
19、r2选自羟基、任选被一个或多个r4取代的2-氨基苯基；
20、r4是氢、烷基、氰基、卤素、卤代烷基、芳基或het。
21、优选的，本专利技术进一步选择以下化合物作为咪唑烷二酮类hdac抑制剂：式中w选自氧原子或硫原子；x、y、z、m1、m2各自独立地表示碳或者氮原子，当x、y、z、m1、m2为碳原子时，各自独立地任选被r3取代，r3是氢、烷基、卤素、烷氧基；
22、q是选自长度为3-9个碳原子的饱和或不饱和直链或支链烃基、芳基；
23、r2选自羟基、任选被一个或多个r4取代的2-氨基苯基；
24、r4是氢、烷基、氰基、卤素、卤代烷基、芳基或het。
25、优选的，所述通式v的抑制剂中，与碳相连的氢替换为氢的同位素氘。
26、进一步优选为，烷基由氘代烷基替代，烷氧基由氘代环氧基替代，苯环由氘代苯环替代，芳环由氘代芳环替代。
27本文档来自技高网...
【技术保护点】
1.一种咪唑烷二酮类HDAC抑制剂，其特征在于：所述抑制剂为通式V所示的取代咪唑烷二酮类化合物，或其立体异构体、水合物或药学上接受的盐，所述通式如下，其中，W选自氧原子或硫原子；X、Y、Z、M1、M2各自独立地表示碳或者氮原子，当X、Y、Z、M1、M2为碳原子时，各自独立地任选被R3取代，R3是氢、烷基、氰基、卤素、卤代烷基、羟基、巯基、烷氧基、烷硫基、烷氧基烷基、芳烷基、芳基或Het；
2.根据权利要求1所述咪唑烷二酮类HDAC抑制剂，其特征在于：
3.根据权利要求1所述咪唑烷二酮类HDAC抑制剂，其特征在于：
4.根据权利要求1所述咪唑烷二酮类HDAC抑制剂，其特征在于：所述通式V中与碳相连的氢替换为氢的同位素氘。
5.根据权利要求1所述咪唑烷二酮类HDAC抑制剂，其特征在于：所述抑制剂为以下其中之一，
6.根据权利要求5所述咪唑烷二酮类HDAC抑制剂的制备方法，其特征在于：包括以取代甲醛（A）和海因或取代海因（B）为原料，在β-丙氨酸的作用下发生Knoevenagel缩合反应得到中间体(C)；中间体(C)与溴代羧酸
7.根据权利要求5所述咪唑烷二酮类HDAC抑制剂的制备方法，其特征在于：以取代甲醛（A）和海因或取代海因（B）为原料，在丙氨酸的作用下发生Knoevenagel缩合反应得到中间体(C)；中间体(C)与溴代羧酸酯发生亲核取代反应，得到关键中间体(D)；中间体(D)在酸性条件下发生水解反应得到中间体(E)；中间体(E)与4-氟-1,2-苯二胺缩合反应得到目标化合物(33-34)，合成路线如下：
8.根据权利要求5所述咪唑烷二酮类HDAC抑制剂的制备方法，其特征在于：以化合物(F)为原料，与丙二酸环异丙酯发生Combes喹啉合成反应得到中间体(G)；中间体(G)与三溴化磷在DMF中发生溴代反应得到中间体(H)；中间体(H)与4-吡啶硼酸发生Suzuki偶联反应得到中间体(I)；中间体(I)与氢化铝锂发生还原反应得到中间体(J)；中间体(J)选择性氧化得到关键中间体(K)，中间体(K)经过四步反应得到目标化合物(35)，合成路线如下：
9. 一种药物组合物，其包含权利要求 1 ～ 5 中任一项所述化合物或其药学上可接受的盐和药学上可接受的载体，其中，权利要求 1 ～ 5 中任一项所述化合物或其药学上可接受的盐为活性成分。
10.权利要求1-6任一项所述化合物在制备用于预防或治疗与HDACs有关的临床病症的药物中的用途。
11.根据权利要求10所述化合物的用途，其特征在于：与HDACs有关的疾病是肺癌、黑色素瘤、肝癌、肾癌、白血病、前列腺癌、甲状腺癌、皮肤病、胰腺癌、卵巢癌、睾丸癌、乳腺癌、膀胱癌、胆囊癌、骨髓增生异常综合症、淋巴瘤、食管癌、胃肠道癌、星型细胞瘤、神经母细胞瘤、神经胶质瘤、神经鞘瘤、间皮瘤、非胰岛素依赖型糖尿病、自身免疫性疾病。
...【技术特征摘要】
1.一种咪唑烷二酮类hdac抑制剂，其特征在于：所述抑制剂为通式v所示的取代咪唑烷二酮类化合物，或其立体异构体、水合物或药学上接受的盐，所述通式如下，其中，w选自氧原子或硫原子；x、y、z、m1、m2各自独立地表示碳或者氮原子，当x、y、z、m1、m2为碳原子时，各自独立地任选被r3取代，r3是氢、烷基、氰基、卤素、卤代烷基、羟基、巯基、烷氧基、烷硫基、烷氧基烷基、芳烷基、芳基或het；
2.根据权利要求1所述咪唑烷二酮类hdac抑制剂，其特征在于：
3.根据权利要求1所述咪唑烷二酮类hdac抑制剂，其特征在于：
4.根据权利要求1所述咪唑烷二酮类hdac抑制剂，其特征在于：所述通式v中与碳相连的氢替换为氢的同位素氘。
5.根据权利要求1所述咪唑烷二酮类hdac抑制剂，其特征在于：所述抑制剂为以下其中之一，
6.根据权利要求5所述咪唑烷二酮类hdac抑制剂的制备方法，其特征在于：包括以取代甲醛（a）和海因或取代海因（b）为原料，在β-丙氨酸的作用下发生knoevenagel缩合反应得到中间体(c)；中间体(c)与溴代羧酸酯发生亲核取代反应，得到关键中间体(d)；中间体(d)在酸性条件下发生水解反应得到中间体(e)；中间体(e)与盐酸羟胺缩合反应得到目标化合物(1-32)，合成路线如下：
7.根据权利要求5所述咪唑烷二酮类hdac抑制剂的制备方法，其特征在于：以取代甲醛（a）和海因或取代海因（b）为原料，在丙氨酸的作用下发生knoevenagel缩合反...
【专利技术属性】
技术研发人员：周庆发，姚圣法，王恩源，张玉飞，贾硕磊，
申请(专利权)人：南京市鸿舜医药科技有限公司，
类型：发明
国别省市：
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