肽制剂及其眼科用途制造技术

本公开提供了适于局部眼部递送肽治疗剂的制剂。本公开还提供了用于治疗眼部损伤的组合物和方法。所述组合物和制剂可以包括治疗活性α连接蛋白肽。性α连接蛋白肽。性α连接蛋白肽。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】肽制剂及其眼科用途
[0001]相关申请的交叉引用
[0002]本申请要求于2020年10月22日提交的美国临时申请No.63/104,086的优先权，其全部内容通过引用并入本文。
[0003]电子提交的文本文件的描述
[0004]电子提交的文本文件的内容通过引用整体并入本文：序列表的计算机可读格式副本(文件名：FIRS_012_01WO_SeqList.txt，记录日期：2021年10月22日，文件大小34千字节)。

技术介绍

[0005]角膜损伤和眼外伤有可能引发眼部发病，其严重程度可能包括视力丧失。对角膜可能的损伤是无限的，但为了解决作战士兵的烧伤和爆炸伤、以及糖尿病等疾病导致的继发性角膜损伤的发生率做出了重大努力，例证了对解决眼睛的多方面和复杂伤口愈合过程的生物治疗剂的需要。为了保持视敏度，角膜损伤治疗必须促进快速的角膜上皮再形成，减轻损伤进展/持续，并且根据受影响的角膜细胞类型/组织层，还促进其它受影响的组织层的再生。值得注意的是，如果角膜基质被穿透和损伤，则眼部治疗必须允许通过角膜细胞向成纤维细胞和肌成纤维细胞的转化而适当愈合，但要防止肌成纤维细胞的过度作用，该过度作用可引起角膜浑浊和瘢痕形成。重要的是，炎性细胞浸润也需要考虑计算，因为不成比例的炎症可能具有有害作用。免疫作用的抑制可导致感染，而过度的炎症破坏正常的伤口愈合和再生。因此，对角膜造成的损伤需要对组织损伤后存在的几种不同细胞类型具有特定生物学效应的生物治疗，其中不同的细胞层和结构均匀性以及细胞外基质的组成对于适当的角膜生物力学和功能是至关重要的。
[0006]角膜损伤的当前护理标准(SOC，standard of care)包括眼部冲洗、润滑剂、人工泪液、抗生素、角膜绷带镜、睑缘缝合术或构建结膜瓣。这些治疗方法具有两个显著的局限性。首先，它们没有解决角膜伤口愈合中的基本生物学和分子过程，在角膜伤口愈合中治疗失败与严重的视力损伤或丧失相关。其次，正如战斗环境中由爆炸或燃烧装置引起的角膜损伤和创伤所体现的那样，在医疗设施有限的地方，这些SOC治疗要么不可能，要么很可能及时发生，而眼部伤口的治疗是次要的。
[0007]此外，显然需要具有对眼睛敏感组织提供安全有效治疗所需特征的的局部治疗制剂。特别地，开发用于眼部使用的含肽制剂存在独特的挑战；肽在溶液中的差的化学和物理稳定性限制了制剂的选择。用于眼部递送的治疗剂必须符合国际协调委员会(ICH)和美国药典(USP)的指南，该指南管理制剂的异质性、稳定性、黏度和pH，以确保安全性以及活性药物成分向眼部表面的有效递送。此外，当在传统滴眼剂载体中局部递送至眼时，大分子如蛋白质、抗体和小肽显示较差的生物利用度。
[0008]因此，非常需要能加速伤口愈合同时减轻导致角膜混浊和视力丧失的失调的生物过程的滴眼剂生物治疗剂。本公开解决了这一需要和其它需要。

技术实现思路

[0009]在一个方面，本公开提供了包含一种或多种肽的制剂，其中该制剂适于局部施用于眼睛。例如，所提供的制剂是滴眼剂制剂。在一个方面，本公开提供了用于治疗角膜损伤的制剂。
[0010]在实施例中，本公开提供了包含分子量为约1.0kDa至约10.0kDa的活性肽和羟丙基甲基纤维素(HPMC)的制剂，其中该制剂适于局部眼部递送。在实施例中，HPMC以约0.01％(w/w)至约2.0％(w/w)的浓度，或约0.1％(w/w)至约0.19％(w/w)的浓度存在于制剂中。在实施例中，HPMC以约0.1％、或约0.2％、或约0.3％、或约0.5％或约1.0％(w/w)的浓度存在于制剂中。在实施例中，制剂还包含氯化钠(NaCl)。在实施例中，NaCl以约0.5％至约2.0％、或约0.7％至约1.5％的浓度存在。在实施例中，NaCl以约0.25％至约0.9％的浓度存在。在实施例中，NaCl以约0.9％(w/w)的浓度存在。
[0011]在实施例中，制剂还包含张力调节剂。例如，在实施例中，制剂还包含葡萄糖、甘油、甘露醇、氯化钾或氯化镁。
[0012]在实施例中，活性肽以约0.005％(w/w)至约5％(w/w)、或约0.035％(w/w)至约3.5％(w/w)的浓度存在于组合物中。在实施例中，活性肽以约0.035％(w/w)至约3.0％(w/w)的浓度存在于组合物中。在实施例中，活性肽以约0.05％(w/w)至约2.5％(w/w)的浓度存在于组合物中。在实施例中，活性肽以约0.1％(w/w)至约2.0％(w/w)的浓度存在于组合物中。在实施例中，活性肽以约0.5％(w/w)至约1.5％(w/w)的浓度存在于组合物中。在实施例中，制剂的黏度为约18mPaS至约28mPaS。在实施例中，制剂的黏度为约18mPaS、约19mPaS、约20mPaS、约21mPaS、约22mPaS、约23mPaS、约24mPaS、约25mPaS、约26mPaS、约27mPaS或约28mPaS。在实施例中，制剂的pH为约5至约8、或约5至约7，或约5、约6、约7或约8。在实施例中，制剂的pH为约6.5。在实施例中，制剂的pH为约6.5至约7.5。在实施例中，制剂的pH为约6.5至约7.0。在实施例中，制剂具有约200至约350mOsm/kg的渗透浓度，例如约280至约350mOsm/kg，例如约288mOsm/kg。在实施例中，制剂的密度为约0.5g/mL至约2.0g/mL。在实施例中，制剂的密度为约0.5g/mL、约0.6g/mL、约0.7g/mL、约0.8g/mL、约0.9g/mL、约1.0g/mL、约1.1g/mL、约1.2g/mL、约1.3g/mL、约1.4g/mL、约1.5g/mL、约1.6g/mL、约1.7g/mL、约1.8g/mL、约1.9g/mL或约2.0g/mL。例如，在实施例中，制剂的密度为约0.99g/mL。
[0013]在实施例中，本文提供的制剂中的活性剂是α连接蛋白肽或其活性片段。例如，在实施例中，多肽包含α连接蛋白的羧基最末端(carboxy terminal
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most)的4
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30个连续氨基酸。在实施例中，多肽由α连接蛋白的羧基最末端的4
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30个连续氨基酸组成。在实施例中，α连接蛋白为Connexin 37、Connexin 40、Connexin 43或Connexin 45。在实施例中，多肽包含氨基酸序列，该氨基酸序列选自以下构成的组：SEQ ID NO:1、SEQ ID NO:2、SEQ ID NO:3、SEQ ID NO:4和SEQ ID NO:5。在实施例中，多肽包含SEQ ID NO:2的氨基序列。在实施例中，多肽还包含细胞内化序列。在实施例中，细胞内化序列包含蛋白质的氨基酸序列，该蛋白质选自以下构成的组：触角蛋白、TAT、HIV
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TAT、Pentratin、Antp
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3A(Antp突变体)、Buforin II、Transportan、MAP(模型两亲性肽)、K
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FGF、Ku70、朊病毒蛋白、p本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】1.一种制剂，其包含分子量为约1.0kDa至约10.0kDa的活性肽和羟丙基甲基纤维素(HPMC)，其中所述制剂适于局部眼部递送。2.根据权利要求1所述的制剂，其中所述HPMC以约0.01％(w/w)至约2.0％(w/w)的浓度存在于所述制剂中。3.根据权利要求2所述的制剂，其中所述HPMC以约0.05％(w/w)至约0.5％(w/w)的浓度存在于所述制剂中。4.根据权利要求1
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3中任一项所述的制剂，其中所述制剂还包含氯化钠(NaCl)。5.根据权利要求4所述的制剂，其中所述NaCl以约0.7％至约1.5％(w/w)的浓度存在。6.根据权利要求1
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5中任一项所述的制剂，其中所述活性肽以约0.05％(w/w)至约0.1％(w/w)的浓度存在于所述组合物中。7.根据权利要求1
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6任一项所述的制剂，其中所述制剂的黏度为约18至约28mPaS。8.根据权利要求1
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7中任一项所述的制剂，其中所述活性肽是α连接蛋白肽。9.根据权利要求8所述的制剂，其中所述α连接蛋白肽包含α连接蛋白的羧基最末端的4
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30个连续氨基酸。10.根据权利要求9所述的制剂，其中所述α连接蛋白肽由α连接蛋白的羧基最末端的4
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30个连续氨基酸组成。11.根据权利要求9的制剂，其中所述肽包含氨基酸序列，所述氨基酸序列选自以下构成的组：SEQ ID NO:1、SEQ ID NO:2、SEQ ID NO:3、SEQ ID NO:4和SEQ ID NO:5。12.根据权利要求11所述的制剂，其中所述肽包含SEQ ID NO:2的氨基酸序列。13.根据权利要求1
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12中任一项所述的制剂，其中所述肽包含细胞内化序列。14.根据权利要求13所述的制剂，其中所述细胞内化序列包含蛋白质的氨基酸序列，所述蛋白质选自以下构成的组：触角蛋白、TAT、HIV
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Tat、Pentratin、Antp
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3A(Antp突变体)、Buforin II、Transportan、MAP(模型两亲性肽)、K
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FGF、Ku70、朊病毒蛋白、pVEC、Pep
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1、SynB 1、Pep
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7、HN
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1、BGSC(双胍
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亚精胺
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胆固醇)和BGTC(双胍
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Tren
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胆固醇)。15.根据权利要求14所述的制剂，其中所述细胞内化序列是触角蛋白，并且其中所述序列包含SEQ ID NO:7的氨基酸序列。16.根...

【专利技术属性】
技术研发人员：高塔姆，
申请(专利权)人：撒凯尔生物公司，
类型：发明
国别省市：