用于刺激自噬的方法技术

本发明专利技术涉及药物，更特别地涉及用于刺激细胞中的线粒体自噬和自噬的方法，其包括用诱导剂处理细胞，以及涉及用于刺激自噬或线粒体自噬以治疗受试者中与线粒体功能障碍相关的病症的方法。使用的诱导剂是基于萜类的诱导剂，其从松科植物分离并具有以下物理特征：70至90的酸值，100至130的皂化值，10至60的酯值和1.50至1.52的折射率。本发明专利技术使得可以提高对细胞的作用的稳定性和有效性并降低基于植物的制剂的毒性，以及刺激细胞的功能障碍部分的消除过程。除过程。除过程。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】用于刺激自噬的方法


[0001]本专利技术涉及药物领域，具体地涉及刺激细胞中的线粒体自噬(mitophagy)和自噬的方法，涉及用从针叶(松科(Pinaceae))植物(如冷杉、松树或雪松)中提取的基于萜类的诱导剂处理细胞，并涉及刺激自噬或线粒体自噬以治疗与线粒体功能障碍相关的病症的方法。此外，本专利技术涉及基于萜类的诱导剂用于刺激细胞中的线粒体自噬和自噬的用途，以及基于萜类的诱导剂用于刺激自噬或线粒体自噬以治疗与线粒体功能障碍相关的病症的用途。

技术介绍

[0002]经济发达国家的预期寿命正在逐渐增加。然而，人们的生活质量随着年龄的增长而恶化，因为老年人经常患有不可治愈的疾病。
[0003]过去几十年中生活方式的变化(例如，暴饮暴食、久坐的生活方式)已经导致超重或肥胖的人数增加，这通常是诸如糖尿病和心脏病的病症的标志和原因。
[0004]研究已经表明通过关注衰老机制，而不是关注特定的衰老疾病，可以实现更显著的健康寿命的延长(Brian K.Kennedy等，“Geroscience：Linking Aging to Chronic Disease”，Cell，No.159，2014年11月6日，第709
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713页，https://www.https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/25417146)。
[0005]越来越认为细胞衰老是健康和健壮丧失的主要衰老相关原因。衰老中的细胞在继续产生新的线粒体的同时，积累功能障碍和缺陷的线粒体。线粒体自噬，即通过自噬利用缺陷和功能障碍的线粒体，在衰老细胞中缓慢进行并消退。
[0006]目前，一致认为受损的线粒体自噬在与衰老相关的退行性疾病的发展中起着关键作用。因此，防治各种疾病(如帕金森病、阿尔茨海默病、痴呆、充血性心力衰竭、肌肉减少症、2型糖尿病、年龄相关性黄斑变性(AMD)、动脉粥样硬化、心血管疾病、癌症、肝脏和胰腺疾病、眼病、关节炎、白内障、骨质疏松症、高血压及其任何组合)的重点不再专注于特定疾病的对症治疗，而是寻找激活线粒体自噬的途径。
[0007]可以减缓衰老的化合物，即所谓的抗衰保护剂(geroprotector)，通常减缓衰老和相关疾病的发作并降低死亡风险。在激活细胞中的线粒体自噬过程的抗衰保护剂中，通过化学方法获得的特定组成的化学化合物，或通常不确定组成并且从植物材料或酵母和微生物的废物中提取的多组分混合物，通常用作活性成分(诱导剂)。
[0008]例如，有一种已知用于预防或治疗受试者的神经退行性病症的方法，其涉及将治疗有效量的诱导剂引入受试者体内，所述诱导剂增加细胞中Nix介导的线粒体自噬，或更确切地说，增强细胞中Nix多肽、其片段、变体或类似物和/或多肽GABARAP
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L1、其片段、变体或类似物和含有这些组分的生物活性或表达(US 2019/091291A1)。
[0009]已知方法的缺点是获得用作诱导剂的物质的技术复杂性和高成本，以及缺乏多活性。这些缺点是涉及使用化学来源的物质作为诱导剂的所有其他已知方法中固有的，所述化学来源的物质对于细胞是外源性物质。
[0010]还已知一种用于改善人，尤其是老年人或虚弱的人的健康的方法，其包括通过在一定时间内口服施用一定剂量的基于尿石素的药物组合物来激活细胞中的线粒体自噬，尿石素是源自哺乳动物结肠微生物群的产物的代谢物(US 2018/256538和US 2018/256539)。这种方法的缺陷是活性物质的高成本，这是由于加工原料的特定特征以及从其分离活性成分的技术上复杂的过程引起的，以及主要是药理学作用的不稳定性，其范围从相当有效到有毒的。
[0011]与本专利技术中提出的方法最接近的是激活皮肤细胞中的线粒体自噬的方法，包括将皮肤细胞暴露于含有从至少一种植物提取的活性物质(诱导剂)以及助剂和赋形剂的化妆品组合物，所述植物选自向日葵(Helianthus annuus)、长角豆(Ceratonia siliqua)、黑种草(Nigella sativa)、睡茄(Withania somnifera)、麦角(Secale comutum)、芝麻(Sesamum indicum)、麦冬(Ophiopogon japonicus)、泽泻(Alisma plantago
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aquatica)、水稻(Oryza sativa)、旱金莲(Tropaeolummajus)、菊苣(Cichorium intybus)、桃(Prunus persica)、马鞭草(Verbena officinalis)、黍(Panicum miliaceum)、犬蔷薇(Rosa canina)、亚麻芥(Camelina sativa)和菜豆(Phaseolus vulgaris)，或来自特定的藻类或特定物种的酵母(WO 2013/178965)。
[0012]熟知的方法基于使用从植物提取的活性物质，其中一些植物生长在热带国家或作为外来植物少量栽培。由于植物中所含活性物质的组成和性质取决于植物的生长条件，因此从植物分离的活性物质的治疗效果不稳定。这些植物中的许多不是含有一种活性物质，而是含有一整套多向作用的生物活性物质，并且它们中的一些，例如麦角(Secale comutum)和泽泻(Alisma plantago
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Aquatica)中含有的物质，具有强烈的毒性作用，引起成瘾(睡茄(Withania somnifera))或根本不用于俄罗斯的官方药物中(麦冬(Ophiopogon japonicus))。出于这些原因，在没有额外的耗时的研究的情况下，这种方法在工业上是不适用的。
[0013]尽管与线粒体自噬不同，刺激自噬(其包括作为特例的线粒体自噬)也促进细胞健康并对受试者具有积极的治疗效果，并非所有自噬治愈作用的机制都被完全阐明。已知许多刺激自噬的方法和用于该目的的药物。
[0014]在大部分制剂中，与植物来源的物质相比，简单组成的化学物质用作活性诱导剂物质(WO 2019/204183、JP 2019218316、KR 20190114900、US 2019/160033、US 2019/336483)。
[0015]因此，这些物质的活性范围是狭窄的，并且已知的制剂主要用于美容目的，其中难以确定治疗效果是由于活性物质还是靶向添加剂的作用。
[0016]WO 2019/099531提出在刺激自噬的诱导剂组合物中使用至少两类、优选三类化合物的化合物协同组合。因此，实现了该方法的效率的一些提高，但没有扩大其有效应用的范围。
[0017]为了解决这个局限，WO 2019/204183提出了通过向受试者施用一种或多种化学来源的自噬诱导剂来治疗或促进毛发生长的方法的七个实施方案。这种方法的每个实施方案使用其自己的特定试剂组合。所提出的非常丰富的实施方案表明了没有一个是独特的、并且在所有情况下都是有效的。
[0018]此外，根据上述现有技术使用的化学来源的自噬诱导物质是细胞和生物本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】1.一种用于刺激细胞中的自噬的方法，涉及用基于萜类的诱导剂处理细胞，其特征在于使用基于有效浓度的萜类的基于萜类的诱导剂，所述基于萜类的诱导剂从松科植物提取并具有以下的物理常数：70至90的酸值，100至130的皂化值，10至60的酯值和1.50至1.52的折射率。2.根据权利要求1的方法，其特征在于基于萜类的诱导剂以0.05至200μg/ml、优选45至200μg/ml的浓度使用。3.根据权利要求1的方法，其特征在于用基于萜类的诱导剂处理细胞的持续时间为6至72小时，优选16小时。4.根据权利要求1的方法，其特征在于将Abisil、Abisil
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1或Abisil
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2与靶添加剂一起用作基于萜类的诱导剂。5.根据权利要求1
‑
4任一项的方法，其特征在于细胞源自非肿瘤组织。6.根据权利要求5的方法，其中细胞包含在受试者中。7.根据权利要求1
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6任...

【专利技术属性】
技术研发人员：F，
申请(专利权)人：伊尼蒂雅姆医药有限责任公司，
类型：发明
国别省市：