一种药物微晶注射液及其制备方法技术

本发明专利技术涉及医药领域，具体提供了一种药物微晶注射液及其制备方法。所述药物微晶注射液包括如下组分：活性微晶体、油溶剂、表面活性剂、磷酸氢盐和注射用水；其中，所述活性药物溶于油溶剂中，并制备成乳状液，本发明专利技术通过控制所述活性微晶体的粒度范围D

【技术实现步骤摘要】
一种药物微晶注射液及其制备方法


[0001]本专利技术涉及医药领域，具体公开了一种药物微晶注射液及其制备方法。

技术介绍

[0002]在注射液类药物的生产中，药物的体内生物利用度是决定该药物使用价值的关键，生物利用度与药物疗效密切相关，特别是治疗指数窄、剂量小、溶解度小和急救用的药物，其生物利用度的改变，对临床疗效的影响尤为严重，生物利用度由低变高时，可导致中毒，甚至危及生命，反之则达不到应有疗效而贻误治疗。尤其是对于难溶性药物，溶出速率是制约其生物利用度的重要因素，难溶性药物的溶出速率与药物颗粒大小呈反比，降低颗粒粒径可以有效地提高药物的溶出速度。
[0003]为了进一步提高难溶性药物的利用价值，人们做出各种尝试，如机械式制备，包括剪切法、气流磨粉碎法、胶体磨粉碎法等，但其需要使用大型仪器设备，成本较高，且不可避免地引入杂质，对药物产生污染；还可通过化学式制备，化学式制备相比机械性制备效果更好，通过添加增溶剂或使用混合溶剂增加药物溶出度，或将活性药物制备成固体分散体以增强其溶出度，但是，该方法难以解决较小范围内的粒度控制，操作较为复杂，还要考虑多种药物的适配性，生产效率较低。因此，研发一种粒度较小，稳定性高且生产效率高，成本低廉且操作简便的注射液药物对提高药物生物利用度有重大意义。

技术实现思路

[0004]针对现有技术中，注射液类药物的制备存在成本高，生产效率低，所得注射液稳定性差、操作复杂且不可避免药物污染的问题，本专利技术提供了一种药物微晶注射液及其制备方法，将难溶性药物制备成活性微晶体，通过控制活性微晶体的粒度范围，从而提高药物溶出度，得到性能稳定的注射液或微晶中间体，操作简单，无需大型仪器设备，成本低廉，所得注射液性能稳定且可以大大提高生产效率。
[0005]为达到上述专利技术目的，本专利技术采用了如下的技术方案：
[0006]本专利技术第一方面提供了一种药物微晶注射液，包括如下组分：每1000mL微晶注射液中包含：活性微晶体10
‑
25g，油溶剂100
‑
200g，表面活性剂10
‑
20g，磷酸氢盐25
‑
35g和余量的注射用水。
[0007]优选的，所述活性微晶体的粒度范围为D
50
为0.5μm
‑
1.5μm，D
90
为2μm
‑
3μm。
[0008]相比于现有技术，本专利技术提供了一种药物微晶注射液，通过控制药物活性微晶体的粒度范围，避免了微晶体粒度较大引起的沉降问题以及因此导致在灌装注射液时，药物含量不均一的问题，通过将难溶性药物制备成为微晶体，提高了药物的溶解度和溶出度，且微晶体形状更为均匀，特定的粒度范围使之在注射液中以稳定颗粒存在，不易发生聚集和沉降，有效解决了因药物微粒均一性差而导致的结晶增长、聚集沉降从而影响注射液或微晶中间体稳定性的问题。再者，本专利技术提供的微晶乳状注射液或中间体所用组分简单，成本低廉，通过各组分的协同作用，使所得微晶乳状注射液或中间体的质量更为稳定、且对血管
无刺激性、临床用药的安全性高、顺应性好，适合大规模的工业化生产。
[0009]优选的，所述活性微晶体包括但不限于倍他米松微晶体、氟苯尼考微晶体曲安奈德微晶体、可的松微晶体或泼尼松龙微晶体。
[0010]优选的，所述活性微晶体的制备方法包括如下步骤：
[0011]S1、将活性药物加入无水乙醇中，分散均匀，得混悬液；
[0012]S2、将所述混悬液加入反溶剂中，于0℃
‑
10℃的温度下超声15min
‑
20min，升至20℃
‑
35℃，过滤，得活性微晶体。
[0013]优选的，S2中，所述混悬液和反溶剂的质量比为1:15
‑
25。
[0014]优选的，S2中，所述超声的超声频率为25kHz
‑
30kHz，超声功率为60W
‑
80W。
[0015]优选的，S2中，所述混悬剂以滴加的方式加入反溶剂中，滴加速率为2mL/min
‑
3mL/min。
[0016]本专利技术利用低强度超声波进行分散处理，在略低于常温的温度下，通过高频低功率的超声能量的空化作用和剪切作用，促进无定形结构转变为晶体形态，使获得的晶体颗粒均匀，粒度较小。
[0017]优选的，S2中，所述反溶剂为聚乙二醇溶液。
[0018]本专利技术将难溶性药物负载于表面活性溶剂中，减弱了难溶性药物的疏水性，增加了与水的亲和力，使其迅速均匀地分散在水中，并很快地与水分子结合，从而加大了溶解速度。
[0019]优选的，所述聚乙二醇溶液的浓度为3mg/L
‑
5mg/L。
[0020]优选的，所述油溶剂为质量比1
‑
2:0.5
‑
1的大豆油和中链甘油三酯。
[0021]优选的，所述表面活性剂为聚山梨酯、卵磷脂、聚维酮、脱氧胆酸或脱氧胆酸盐中的任意一种。
[0022]优选的，所述磷酸氢盐为磷酸氢二钠或磷酸氢二钾中的任意一种。
[0023]本专利技术第二方面提供一种药物微晶注射液的制备方法，包括如下步骤：
[0024]步骤一、按照设计配比称取各组分，在惰性氛围下，将称取的油溶剂灭菌，降温，将称取的活性微晶体溶于灭菌后的油溶剂，得油溶液；
[0025]步骤二、惰性氛围下，将称取的表面活性剂、磷酸氢盐和注射用水混合均匀，灭菌，降温，得水相混合物；
[0026]步骤三、惰性氛围下，将所述油溶液和所述水相混合物混合均匀，调节pH为5
‑
8，得乳状液；
[0027]步骤四、将所述乳状液混合物进行高压均质，得所述药物微晶注射液。
[0028]优选的，步骤一中，所述灭菌的温度为115℃
‑
121℃，灭菌的时间为8min
‑
30min。
[0029]优选的，步骤二中，所述灭菌的温度为120℃
‑
121℃，灭菌的时间为10min
‑
15min。
[0030]优选的，步骤三中，所述混合均匀采用转速搅拌的方式，搅拌的转速为2000r/min
‑
4000r/min，搅拌的时间为10min
‑
20min。
[0031]优选的，步骤四中，所述高压均质的压力为200Bar
‑
500Bar，均质次数为1
‑
3次。
[0032]针对难溶性药物溶出度低，生物利用度差，现有技术中注射液类药物的制备存在成本高，生产效率低，所得注射液稳定性差、操作复杂且不可避免药物污染的问题，本专利技术提供了一种药物微晶注射液及其制备工艺，将难溶性药物制备成活性微晶体，通过限定活
性微晶体的粒度范围，有效提高了药物的溶出度，得到性能稳定的注射液，且制备成本低廉，操作简便，本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.一种药物微晶注射液，其特征在于：每1000mL微晶注射液中包含：活性微晶体10
‑
25g，油溶剂100
‑
200g，表面活性剂10
‑
20g，磷酸氢盐25
‑
35g和余量的注射用水；其中，所述活性微晶体的粒度范围为D
50
为0.5μm
‑
1.5μm，D
90
为2μm
‑
3μm。2.如权利要求1所述的药物微晶注射液，其特征在于：所述活性微晶体包括倍他米松微晶体、氟苯尼考微晶体、曲安奈德微晶体、可的松微晶体或泼尼松龙微晶体。3.如权利要求1所述的药物微晶注射液，其特征在于：所述活性微晶体的制备方法包括如下步骤：S1、将活性药物加入无水乙醇中，分散均匀，得混悬液；S2、将所述混悬液加入反溶剂中，于0℃
‑
10℃的温度下超声15min
‑
20min，升至20℃
‑
35℃，过滤，得活性微晶体。4.如权利要求3所述的药物微晶注射液，其特征在于：S2中，所述混悬液和反溶剂的质量比为1:15
‑
25；和/或S2中，所述超声的超声频率为25kHz
‑
30kHz，超声功率为60W
‑
80W；和/或S2中，所述混悬剂以滴加的方式加入反溶剂中，滴加速率为2mL/min
‑
3mL/min。5.如权利要求3所述的药物...

【专利技术属性】
技术研发人员：孙立杰，王立江，欧苏，赵振坡，卢瑜梦，刘坤豪，冯茹，
申请(专利权)人：石家庄四药有限公司，
类型：发明
国别省市：