一种含色酮结构的噻唑烷二酮乙酯类化合物及其制备方法、药物组合物和应用技术

本发明专利技术公开了一种含色酮结构的噻唑烷二酮乙酯类化合物及其制备方法、药物组合物和应用，所述含色酮结构的噻唑烷二酮乙酯类化合物具有如式(Ⅰ)所示的化合物：其中，R选自取代或未取代的C

【技术实现步骤摘要】
一种含色酮结构的噻唑烷二酮乙酯类化合物及其制备方法、药物组合物和应用


[0001]本专利技术涉及有机合成
，尤其是涉及一种含色酮结构的噻唑烷二酮乙酯类化合物及其制备方法、药物组合物和应用。

技术介绍

[0002]糖尿病是一类严重威胁人类健康的、以血糖升高为特征，可导致各种组织出现慢性损害的代谢性疾病，例如，血糖水平的增加可能会导致许多微血管和大血管的并发症。其中，微血管并发症包括视网膜病变、白内障、肾病、神经病，而大血管并发症包括中风、心血管疾病、冠状动脉疾病、脑血管疾病和糖尿病足，糖尿病足严重时可能导致截肢。目前临床上应用的降糖药物主要有磺脲类、双胍类、α
‑
葡萄糖苷酶抑制剂、噻唑烷二酮类和非磺脲类胰岛素促分泌剂等。
[0003]在PTP家族成员中，蛋白酪氨酸磷酸酯酶1B(PTP1B)在胰岛素和瘦素信号系统具有负调节作用，已被证明是潜在治疗II型糖尿病的重要分子靶点。在人类和动物模型中的大量研究表明，在II型糖尿病中，胰岛素抵抗是通过PTP活性以及PTP家族成员表达水平的增加来实现的。胰岛素与胰岛素受体(IR)结合会引起构象变化，从而激活受体酪氨酸激酶结构，进而引发细胞质内的胰岛素信号转导。在多个酪氨酸残基上的激活的受体会发生自磷酸化，自磷酸化后产生的胰岛素受体底物1(IRS1)进而激活PI3K和Akt通路。随后，4型葡萄糖转运蛋白(GLUT4)被转运到细胞表面并摄取细胞葡萄糖。PTP1B催化酪氨酸残基(pY1162/pY1163)，使磷酸化的IR和IRS1去磷酸化，从而使IR信号失活并终止。根据Johnson的研究，瘦素与其受体结合会导致Janus激酶2(JAK2)磷酸化，从而激活JAK2信号转换器和转录3(STAT3)。通过STAT3诱导基因调节来减少乙酰辅酶A羧化酶的转录和丙二酰辅酶A和脂肪酸合成，同时增加脂肪酸氧化。因此，蛋白酪氨酸磷酸酯酶1B(PTP1B)被认为是治疗糖尿病和肥胖症的重要靶点之一，可以作为药物治疗的靶点。
[0004]因此，有必要开发一种作用于蛋白酪氨酸磷酸酯酶1B的治疗糖尿病的化合物。

技术实现思路

[0005]本专利技术旨在至少解决现有技术中存在的技术问题之一。为此，本专利技术第一方面提出一种含色酮结构的噻唑烷二酮乙酯类化合物，本专利技术的提供的含色酮结构的噻唑烷二酮乙酯类化合物具有PTP1B抑制活性，能够通过抑制PTP1B从而治疗和/或预防糖尿病。
[0006]本专利技术第二方面还提供一种含色酮结构的噻唑烷二酮乙酯类化合物的制备方法。
[0007]本专利技术第三方面还提供一种药物组合物。
[0008]本专利技术第四方面还提供一种蛋白酪氨酸磷酸酯酶1B抑制剂。
[0009]本专利技术第五方面还提供一种含色酮结构的噻唑烷二酮乙酯类化合物的应用。
[0010]根据本专利技术的第一方面实施例提供的一种含色酮结构的噻唑烷二酮乙酯类化合物或其药学上可接受的盐，所述含色酮结构的噻唑烷二酮乙酯类化合物具有如式(Ⅰ)所示
的化合物：
[0011][0012]其中，R选自取代或未取代的C
6～12
的芳基。
[0013]根据本专利技术实施例的含色酮结构的噻唑烷二酮乙酯类化合物或其药学上可接受的盐，至少具有如下有益效果：
[0014]本专利技术设计并合成了一系列含色酮结构的噻唑烷二酮乙酯类化合物，这些化合物表现出强的PTP1B抑制作用，能够作为PTP1B酶抑制剂用于治疗或预防糖尿病。
[0015]根据本专利技术的一些实施例，所述R选自取代或未取代的苯基，所述取代为单取代或多取代，所述取代的基团选自卤素、C
1～6
的烷基、C
1～6
的烷氧基、C
1～6
的卤代烷基、C
1～6
的卤代烷氧基、硝基、氰基或苯基。
[0016]根据本专利技术的一些实施例，所述R选自如下所示的基团：
[0017][0018]根据本专利技术的第二方面实施例提供上述所述的含色酮结构的噻唑烷二酮乙酯类化合物的制备方法，包括如下步骤：
[0019]将化合物4、铜催化剂和还原剂发生环加成反应，得到含色酮结构的噻唑烷二酮乙酯类化合物；
[0020]其中，化合物4和含色酮结构的噻唑烷二酮乙酯类化合物的结构式如下：
[0021][0022]根据本专利技术的一些实施例，所述环加成反应的反应温度为40～80℃。
[0023]根据本专利技术的一些实施例，所述环加成反应的反应时间为4～8h。
[0024]根据本专利技术的一些实施例，所述还原剂包括抗坏血酸钠或金属铜中的至少一种。
[0025]根据本专利技术的一些实施例，所述铜催化剂为五水硫酸铜、碘化铜或溴化铜中的至少一种。
[0026]根据本专利技术的一些实施例，所述化合物4通过如下方法制备：
[0027]将化合物3和炔丙醇经过酯化反应得到；
[0028]其中化合物3的结构式如下：
[0029][0030]根据本专利技术的一些实施例，所述化合物3通过如下方法制备：
[0031]将化合物2在酸性条件下进行水解得到化合物3；
[0032]所述化合物2的结构式如下：
[0033][0034]根据本专利技术的一些实施例，所述酸性条件是指反应溶液中包括盐酸、硝酸、硫酸或乙酸中的至少一种。
[0035]根据本专利技术的一些实施例，所述化合物2通过如下方法制备：
[0036]将化合物1、色酮
‑3‑
甲醛、乙酸钠和乙酸混合进行反应，得到化合物2；
[0037]所述化合物1的结构式如下：
Dekker,New York,综合此处文献的内容，表明不同的辅料可应用于药学上可接受的组合物的制剂和它们公知的制备方法。除了任何常规的辅料与本专利技术的化合物不相容的范围，例如所产生的任何不良的生物效应或与药学上可接受的组合物的任何其他组分以有害的方式产生的相互作用，它们的用途也是本专利技术所考虑的范围。
[0054]作为药学上可接受辅料的物质包括，但并不限于，离子交换剂；铝；硬脂酸铝；卵磷脂；血清蛋白，如人血清蛋白；缓冲物质如磷酸盐；甘氨酸；山梨酸；山梨酸钾；饱和植物脂肪酸的部分甘油酯混合物；水；盐或电解质，如硫酸鱼精蛋白，磷酸氢二钠，磷酸氢钾，氯化钠，锌盐；胶体硅；三硅酸镁；聚乙烯吡咯烷酮；聚丙烯酸脂；蜡；聚乙烯
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聚氧丙烯
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阻断聚合体；羊毛脂；糖，如乳糖，葡萄糖和蔗糖；淀粉如玉米淀粉和土豆淀粉；纤维素和它的衍生物如羧甲基纤维素钠，乙基纤维素和乙酸纤维素；树胶粉；麦芽；明胶；滑石粉；辅料如可可豆脂和栓剂蜡状物；油如花生油，棉子油，红花油，麻油，橄榄油，玉米油和豆油；二醇类化合物，如丙二醇和聚乙二醇；酯类如乙基油酸酯和乙基月桂酸酯；琼脂；缓冲剂如氢氧化镁和氢氧化铝；海藻酸；无热原的水；等渗盐；林格(氏)溶液；乙醇；磷酸缓冲溶液；和其他无毒的合适的润滑剂如月桂硫酸钠和硬脂酸镁；着色剂；释放剂；包衣衣料；甜味剂；调味剂；香料；防腐剂和抗本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.一种含色酮结构的噻唑烷二酮乙酯类化合物或其药学上可接受的盐，其特征在于，所述含色酮结构的噻唑烷二酮乙酯类化合物具有如式(Ⅰ)所示的化合物：其中，R选自取代或未取代的C
6～12
的芳基。2.根据权利要求1所述的含色酮结构的噻唑烷二酮乙酯类化合物或其药学上可接受的盐，其特征在于，所述R选自取代或未取代的苯基，所述取代为单取代或多取代，所述取代的基团选自卤素、C
1～6
的烷基、C
1～6
的烷氧基、C
1～6
的卤代烷基、C
1～6
的卤代烷氧基、硝基、氰基或苯基。3.根据权利要求1所述的含色酮结构的噻唑烷二酮乙酯类化合物或其药学上可接受的盐，其特征在于，所述R选自如下所示的基团：4.根据权利要求1～3任一项所述的含色酮结构的噻唑烷二酮乙酯类化合物的制备方法，其特征在于，包括如下步骤：
将化合物4、铜...

【专利技术属性】
技术研发人员：张焜，郑莹莹，徐学涛，
申请(专利权)人：五邑大学，
类型：发明
国别省市：