CDK4/6抑制剂制造技术

本发明专利技术提供了一种化合物作为CDK4/6抑制剂，其为化合物或其药学上可接受的盐、同位素变体、互变异构体、立体异构体、前药、多晶型、水合物或溶剂合物。本发明专利技术还提供了包含所述化合物的药物组合物，及其在治疗癌症中的用途。及其在治疗癌症中的用途。

【技术实现步骤摘要】
CDK4/6抑制剂


[0001]本专利技术属于医药领域，具体涉及一类CDK4/6抑制剂。

技术介绍

[0002]细胞周期蛋白依赖性激酶(CDK)是一类丝氨酸/苏氨酸蛋白激酶，通过与细胞周期蛋白（Cyclin）相互作用被激活，从而在细胞周期调控、基因转录调控、神经细胞分化等生理过程发挥重要作用。目前发现的CDK大概有20种亚型，分别与相同或不同的Cyclin蛋白形成复合物调控各个生理功能。例如，CDK2可以与细胞周期蛋白D或E形成复合物以调节细胞周期的G1阶段,与细胞周期蛋白A或E形成复合物以调节S阶段,也可以与细胞周期蛋白A形成复合物以调节G2阶段。CDK9则与Cyclin T作用，促进RNA聚合酶II的磷酸化，促进基因转录过程。
[0003]在众多亚型中，高度同源的细胞周期蛋白依赖性激酶CDK4和CDK6是非常具有代表性的且经过临床验证的靶点，可以与细胞周期蛋白D1、D2和D3形成复合物，促进视网膜母细胞瘤蛋白 (Rb) 的磷酸化，使Rb失活，从而触发细胞周期从生长期（G1期）向DNA复制期（S期）转变。作为调节G1期到S期限制点的主要机制，CDK4/6及其相关的Cyclin蛋白在多种肿瘤中发生异常激活，与诸如乳腺癌、非小细胞肺癌、脂肪瘤、卵巢癌、前列腺癌等的发生发展密切相关。目前已经上市了多款选择性的CDK4/6抑制剂联合内分泌疗法一线用于HR
+
/HER2
‑
的晚期或转移性乳腺癌治疗，包括帕博西尼（Palbociclib）、阿贝西利（Abemaciclib）、瑞博西尼（Ribociclib）、达尔西利（Dalpiciclib），还有多款药物处于晚期临床研究阶段。尽管如此，目前使用CDK4/6抑制剂的治疗可能产生较多剂量限制的毒副作用，例如与胃肠道和/或血液学毒性，并且不可避免地会产生获得性耐药性。因此，仍然需要通过研发新型的CDK4/6抑制剂为患者提供改善的安全性谱和增强的总体效力。

技术实现思路

[0004]在一个方面，本专利技术提供了式(I)化合物，或其药学上可接受的盐、同位素变体、互变异构体、立体异构体、前药、多晶型、水合物或溶剂合物： (I)其中，X、Y和Z选自CH或N；R1选自H、C1‑6烷基、C1‑6卤代烷基、C3‑7环烷基或3
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7元杂环基；R2选自H、卤素、C1‑6烷基、C1‑6卤代烷基、OH、CN；
R3和R4选自H、卤素、C1‑6烷基、C1‑6卤代烷基、OH、CN、NH2；R5选自NH2、NH
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C1‑3烷基、N
‑
(C1‑3烷基)2、3
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7元杂环基、C1‑6烷氧基、C1‑6烷硫基、=O、=CH2，所述基团可任选地被C1‑6烷基或卤素进一步取代；或者R5可以和R3或R4一起形成5
‑
8元杂环基，所述杂环基可继续被C1‑6烷基、C1‑6烷氧基、卤素、=O进一步取代；n选自0、1、2或3。
[0005]在另一个方面，本专利技术提供了一种药物组合物，所述药物组合物含有本专利技术化合物，和任选地药学上可接受的赋形剂。
[0006]在另一个方面，本专利技术提供了含有本专利技术化合物和药学上可接受的赋形剂的药物组合物，其还含有其它治疗剂。
[0007]在另一个方面，本专利技术提供了本专利技术化合物在制备用于治疗和/或预防CDK4/6激酶介导的疾病的药物中的用途。
[0008]在另一个方面，本专利技术提供了在受试者中治疗和/或预防CDK4/6激酶介导的疾病的方法，包括向所述受试者给药本专利技术化合物或本专利技术组合物。
[0009]在另一个方面，本专利技术提供了本专利技术化合物或本专利技术组合物，其用于治疗和/或预防CDK4/6激酶介导的疾病。
[0010]在具体实施方案中，本专利技术治疗的疾病包括选自以下的癌症：乳腺癌、非小细胞肺癌、脂肪瘤、卵巢癌。
[0011]由随后的具体实施方案、实施例和权利要求，本专利技术的其它目的和优点将对于本领域技术人员显而易见。
[0012]定义化学定义下面更详细地描述具体官能团和化学术语的定义。
[0013]当列出数值范围时，既定包括每个值和在所述范围内的子范围。例如“C1‑6烷基”包括C1、C2、C3、C4、C5、C6、C1‑6、C1‑5、C1‑4、C1‑3、C1‑2、C2‑6、C2‑5、C2‑4、C2‑3、C3‑6、C3‑5、C3‑4、C4‑6、C4‑5和C5‑6烷基。
[0014]“C1‑6烷基”是指具有1至6个碳原子的直链或支链饱和烃基团。在一些实施方案中，C1‑4烷基和C1‑2烷基是优选的。C1‑6烷基的例子包括：甲基(C1)、乙基(C2)、正丙基(C3)、异丙基(C3)、正丁基(C4)、叔丁基(C4)、仲丁基(C4)、异丁基(C4)、正戊基(C5)、3
‑
戊基(C5)、戊基(C5)、新戊基(C5)、3
‑
甲基
‑2‑
丁基(C5)、叔戊基(C5)和正己基(C6)。术语“C1‑6烷基”还包括杂烷基，其中一或多个(例如，1、2、3或4个)碳原子被杂原子(例如，氧、硫、氮、硼、硅、磷)替代。烷基基团可以被一或多个取代基任选取代，例如，被1至5个取代基、1至3个取代基或1个取代基取代。常规烷基缩写包括：Me(
‑
CH3)、Et(
‑
CH2CH3)、iPr(
‑
CH(CH3)2)、nPr(
‑
CH2CH2CH3)、n
‑
Bu(
‑
CH2CH2CH2CH3)或i
‑
Bu(
‑
CH2CH(CH3)2)。
[0015]“C1‑6亚烷基”是指除去C1‑6烷基的另一个氢而形成的二价基团，并且可以是取代或未取代的。在一些实施方案中，C1‑4亚烷基、C2‑4亚烷基和C1‑3亚烷基是优选的。未取代的所述亚烷基包括但不限于：亚甲基(
‑
CH2‑
)、亚乙基(
‑
CH2CH2‑
)、亚丙基(
‑
CH2CH2CH2‑
)、亚丁基(
‑
CH2CH2CH2CH2‑
)、亚戊基(
‑
CH2CH2CH2CH2CH2‑
)、亚己基(
‑
CH2CH2CH2CH2CH2CH2‑
)，等等。示例性的取代的所述亚烷基，例如，被一个或多个烷基(甲基)取代的所述亚烷基，包括但不限于：
取代的亚甲基(
‑
CH(CH3)
‑
、
‑
C(CH3)2‑
)、取代的亚乙基(
‑
CH(CH3)CH2‑
、
‑
CH2CH(CH3)
‑
、
‑
C(CH3)2CH2‑
、
‑
CH2C(CH3)2‑
)、取代的亚丙基(
‑
CH(CH3)CH2C本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.式(I)化合物，或其药学上可接受的盐、同位素变体、互变异构体、立体异构体、前药、多晶型、水合物或溶剂合物：(I)其中，X、Y和Z选自CH或N；R1选自H、C1‑6烷基、C1‑6卤代烷基、C3‑7环烷基或3
‑
7元杂环基；R2选自H、卤素、C1‑6烷基、C1‑6卤代烷基、OH、CN；R3和R4选自H、卤素、C1‑6烷基、C1‑6卤代烷基、OH、CN、NH2；R5选自NH2、NH
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C1‑3烷基、N
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(C1‑3烷基)2、3
‑
7元杂环基、C1‑6烷氧基、C1‑6烷硫基、=O、=CH2，所述基团可任选地被C1‑6烷基或卤素进一步取代；或者R5可以和R3或R4一起形成5
‑
8元杂环基，所述杂环基可继续被C1‑6烷基、C1‑6烷氧基、卤素、=O进一步取代；n选自0、1、2或3。2.权利要求1所述的化合物，或其药学上可接受的盐、同位素变体、互变异构体、立体异构体、前药、多晶型、水合物或溶剂合物，其为如下结构： (II)其中，R1选自H、C1‑6烷基、C1‑6卤代烷基、C3‑7环烷基或3
‑
7元杂环基；R2选自H、卤素、C1‑6烷基、C1‑6卤代烷基、OH、CN；R3和R4选自H、卤素、C1‑6烷基、C1‑6卤代烷基、OH、CN、NH2；R5选自NH2、NH
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C1‑3烷基、N
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(C1‑3烷基)2、3
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7元杂环基、C1‑6烷氧基、C1‑6烷硫基、=O、=CH2，所述基团可任选地被C1‑6烷基或卤素进一步取代；或者R5可以和R3或R4一起形成5
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8元杂环基，所述杂环基可继续被C1‑6烷基、C1‑6烷氧基、卤素、=O进一步取代；n选自0、1、2或3。3.权利要求2所述的化合物，或其药学上可接受的盐、同位素变体、互变异构体、立体异构体、前药、多晶型、水合物或溶剂合物：其中，R1选自H、C1‑6烷基、C3‑7环烷基；
R2选自H、卤素...

【专利技术属性】
技术研发人员：吴勇勇，景连栋，陈文亮，张亚磊，
申请(专利权)人：苏州共康医药科技有限公司，
类型：发明
国别省市：