一种色酮噻唑二酮类化合物及其制备方法、药物组合物和应用技术

本发明专利技术公开了一种色酮噻唑二酮类化合物及其制备方法、药物组合物和应用，所述色酮噻唑二酮类化合物具有如式(Ⅰ)所示的化合物：其中，R选自取代或未取代的C

【技术实现步骤摘要】
一种色酮噻唑二酮类化合物及其制备方法、药物组合物和应用


[0001]本专利技术涉及有机合成
，尤其是涉及一种色酮噻唑二酮类化合物及其制备方法、药物组合物和应用。

技术介绍

[0002]2021年12月6日，国际糖尿病联盟(IDF)发布了《IDF世界糖尿病地图(第10版)》，其中包括2021年全球糖尿病的九大数据：每10个20～79岁的成年人中就有1名糖尿病患者，总数达5.37亿人；每2名糖尿病患者中有1名未被确诊，总数达2.40亿人；每4名糖尿病患者中有3名生活在中低收入国家或地区；每18个20～79岁的成年人中就有1名空腹血糖受损，总数达3.19亿；每6个活产儿中有1个受妊娠期高血糖的影响，总数达2100万，80％孩子的母亲有妊娠期糖尿病；120万20岁以下的儿童青少年患有1型糖尿病；每9个20～79岁的成年人中就有1名糖耐量受损，总数达5.41亿人；全世界9％的健康支出花在了糖尿病上，总额达9.66亿美元；670万人死于糖尿病。
[0003]糖尿病是一种由于胰岛素分泌不足，或者胰岛β细胞损害，致使血糖水平升高的慢性代谢紊乱疾病。糖尿病导致的患者体内长期血糖浓度过高，可能引起一系类并发症，例如，血糖水平的增加可能会导致许多微血管和大血管的并发症。其中，微血管并发症包括视网膜病变、白内障、肾病、神经病，而大血管并发症包括中风、心血管疾病、冠状动脉疾病、脑血管疾病和糖尿病足，糖尿病足严重时可能导致截肢。目前临床上应用的降糖药物主要有磺脲类、双胍类、α
‑
葡萄糖苷酶抑制剂、噻唑烷二酮类和非磺脲类胰岛素促分泌剂等。
[0004]在PTP家族成员中，蛋白酪氨酸磷酸酯酶1B(PTP1B)在胰岛素和瘦素信号系统具有负调节作用，已被证明是潜在治疗II型糖尿病的重要分子靶点。在人类和动物模型中的大量研究表明，在II型糖尿病中，胰岛素抵抗是通过PTP活性以及PTP家族成员表达水平的增加来实现的。胰岛素与胰岛素受体(IR)结合会引起构象变化，从而激活受体酪氨酸激酶结构，进而引发细胞质内的胰岛素信号转导。在多个酪氨酸残基上的激活的受体会发生自磷酸化，自磷酸化后产生的胰岛素受体底物1(IRS1)进而激活PI3K和Akt通路。随后，4型葡萄糖转运蛋白(GLUT4)被转运到细胞表面并摄取细胞葡萄糖。PTP1B催化酪氨酸残基(pY1162/pY1163)，使磷酸化的IR和IRS1去磷酸化，从而使IR信号失活并终止。根据Johnson的研究，瘦素与其受体结合会导致Janus激酶2(JAK2)磷酸化，从而激活JAK2信号转换器和转录3(STAT3)。通过STAT3诱导基因调节来减少乙酰辅酶A羧化酶的转录和丙二酰辅酶A和脂肪酸合成，同时增加脂肪酸氧化。因此，蛋白酪氨酸磷酸酯酶1B(PTP1B)被认为是治疗糖尿病和肥胖症的重要靶点之一，可以作为药物治疗的靶点。
[0005]因此，有必要开发一种作用于蛋白酪氨酸磷酸酯酶1B的治疗糖尿病的化合物。

技术实现思路

[0006]本专利技术旨在至少解决现有技术中存在的技术问题之一。为此，本专利技术第一方面提
出一种色酮噻唑二酮类化合物，本专利技术的提供的色酮噻唑二酮类化合物具有PTP1B抑制活性，能够通过抑制PTP1B从而治疗和/或预防糖尿病。
[0007]本专利技术第二方面还提供一种色酮噻唑二酮类化合物的制备方法。
[0008]本专利技术第三方面还提供一种药物组合物。
[0009]本专利技术第四方面还提供一种蛋白酪氨酸磷酸酯酶1B抑制剂。
[0010]本专利技术第五方面还提供一种色酮噻唑二酮类化合物的应用。
[0011]根据本专利技术的第一方面实施例提供的一种色酮噻唑二酮类化合物或其药学上可接受的盐，所述色酮噻唑二酮类化合物具有如式(Ⅰ)所示的化合物：
[0012][0013]其中，R选自取代或未取代的C
6～12
的芳基。
[0014]根据本专利技术实施例的色酮噻唑二酮类化合物或其药学上可接受的盐，至少具有如下有益效果：
[0015]本专利技术设计并合成了一系列色酮噻唑二酮类化合物，这些化合物表现出强的PTP1B抑制作用，能够作为PTP1B酶抑制剂用于治疗或预防糖尿病。
[0016]根据本专利技术的一些实施例，所述R选自取代或未取代的苯基，所述取代为单取代或多取代，所述取代的基团选自卤素、C
1～6
的烷基、C
1～6
的烷氧基、C
1～6
的卤代烷基、C
1～6
的卤代烷氧基、硝基、氰基或苯基。
[0017]根据本专利技术的一些实施例，所述R选自如下所示的基团：
[0018][0019]根据本专利技术的第二方面实施例提供上述所述的色酮噻唑二酮类化合物的制备方法，包括如下步骤：
[0020]将中间体3、铜催化剂和还原剂发生环加成反应，得到色酮噻唑二酮类化合物；
[0021]其中，中间体3的结构式如下：
[0022][0023]根据本专利技术的一些实施例，所述环加成反应的反应温度为室温。
[0024]根据本专利技术的一些实施例，所述环加成反应的反应时间为8～16h。
[0025]根据本专利技术的一些实施例，所述铜催化剂为五水硫酸铜、碘化铜或溴化铜中的至少一种。
[0026]根据本专利技术的一些实施例，所述还原剂包括抗坏血酸钠或金属铜中的至少一种。
[0027]根据本专利技术的一些实施例，所述中间体3通过如下方法制备：
[0028]将中间体2和噻唑烷二酮发生羟醛缩合反应生成中间体3；
[0029]所述中间体2的结构式如下：
[0030][0031]根据本专利技术的一些实施例，所述中间体2通过如下方法制备：
[0032]将中间体1进行Vilsmeier
–
Haack反应得到中间体2；
[0033]所述中间体1的结构式如下：
[0034][0035]根据本专利技术的一些实施例，所述中间体1通过如下方法制备：
[0036]将2,4
‑
二羟基苯乙酮、炔丙基溴、碱和有机溶剂混合发生反应生成中间体1。
[0037]根据本专利技术的一些实施例，所述碱为碳酸钾、碳酸钠、碳酸铯或氢氧化钠中的至少一种。
[0038]根据本专利技术的一些实施例，所述有机溶剂为丙酮、二氯甲烷或乙腈。
[0039]本专利技术第三方面提供一种药物组合物，包括上述所述的色酮噻唑二酮类化合物或其药学上可接受的盐；和药学上可接受的辅料。
[0040]本专利技术第四方面提供一种蛋白酪氨酸磷酸酯酶1B抑制剂，包括上述所述的色酮噻唑二酮类化合物或其药学上可接受的盐。
[0041]本专利技术第五方面提供上述所述的色酮噻唑二酮类化合物在制备治疗和/或预防糖尿病产品中的应用。
[0042]根据本专利技术的一些实施例，所述产品包括药品或保健品。
[0043]定义和一般术语
[0044]“取代或未取代的C
6～12
的芳基”表示全碳单环或稠合多环基团，具有完本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.一种色酮噻唑二酮类化合物或其药学上可接受的盐，其特征在于，所述色酮噻唑二酮类化合物具有如式(Ⅰ)所示的化合物：其中，R选自取代或未取代的C
6～12
的芳基。2.根据权利要求1所述的色酮噻唑二酮类化合物或其药学上可接受的盐，其特征在于，所述R选自取代或未取代的苯基，所述取代为单取代或多取代，所述取代的基团选自卤素、C
1～6
的烷基、C
1～6
的烷氧基、C
1～6
的卤代烷基、C
1～6
的卤代烷氧基、硝基、氰基或苯基。3.根据权利要求1所述的色酮噻唑二酮类化合物或其药学上可接受的盐，其特征在于，所述R选自如下所示的基团：4.根据权利要求1～3任一项所述的色酮噻唑二酮类化合物的制备方法，其特征在于，包括如下步骤：
将中间体3、铜催化...

【专利技术属性】
技术研发人员：张焜，郑莹莹，徐学涛，
申请(专利权)人：五邑大学，
类型：发明
国别省市：