治疗癌症的材料和方法技术

本公开提供了治疗有需要的受试者体内的癌症的方法，所述方法包含向所述受试者施用治疗有效量的MALT

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】治疗癌症的材料和方法

技术介绍

[0001]实体肿瘤被具有控制或排斥它们的潜力的效应T细胞(Teff)以及限制Teff功能并由此促进肿瘤生长的调节性T细胞(Treg)浸润1。Teff的抗肿瘤活性可以在治疗上释放，并且现在正被开发用于治疗人类癌症的一些选择形式。然而，弱的肿瘤相关炎症应答和Treg的免疫抑制功能仍然是肿瘤免疫治疗的更广泛有效性的主要障碍2。

技术实现思路

[0002]在一些方面，本文描述了治疗有需要的受试者体内癌症的方法，该方法包含向受试者施用治疗有效量的MALT
‑
1抑制剂，其中MALT
‑
1抑制剂在治疗周期中以连续剂量施用。在一些实施例中，该方法进一步包含向受试者施用检查点抑制剂。
[0003]在一些实施例中，MALT
‑
1抑制剂是小分子。在一些实施例中，MALT
‑
1抑制剂是MI
‑
2或其类似物，MI
‑
2A1、MI
‑
2A2、MI
‑
2A3、MI
‑
2A4、MI
‑
2A5、MI
‑
2A6、MI
‑
2A7、吡唑并嘧啶衍生物、吩噻嗪衍生物、噻唑并吡啶衍生物或四肽Z
‑
VRPR
‑
FMK，或其药学上可接受的盐。
[0004]在一些实施例中，MALT
‑
1抑制剂是甲哌啶嗪、硫利达嗪或丙嗪或者其药学上可接受的盐。在一些实施例中，MALT
‑
1抑制剂为(S)
‑
甲哌啶嗪或其药学上可接受的盐。
[0005]在一些实施例中，MALT
‑
1抑制剂具有20至2000nM的IC
50
，如在MALT
‑
1蛋白酶生化活性测定中所评估(参见实例1)。在一些实施例中，MALT
‑
1抑制剂具有200至1000nM的IC
50
。在一些实施例中，MALT
‑
1抑制剂具有300至1000nM的IC
50
。在一些实施例中，MALT
‑
1抑制剂具有50至250nM的IC
50
。在一些实施例中，MALT
‑
1抑制剂具有200至500nM的IC
50
。在一些实施例中，MALT
‑
1抑制剂具有100至400nM的IC
50
。
[0006]在一些实施例中，MALT
‑
1抑制剂具有cLogP>1的分配系数。在一些实施例中，MALT
‑
1抑制剂具有范围为从2cLogP至5cLogP的分配系数。
[0007]在一些实施例中，MALT
‑
1抑制剂的pKa大于6。在一些实施例中，MALT
‑
1抑制剂的pKa的范围为从6.5至11。
[0008]在一些实施例中，MALT
‑
1抑制剂不耗尽外周循环Treg。
[0009]在一些实施例中，MALTY
‑
1抑制剂不诱导自身免疫性疾病。
[0010]在一些实施例中，MALT
‑
1抑制剂不增加受试者体内血清IgE的量。
[0011]在一些实施例中，MALT
‑
1抑制剂不增加受试者体内血清IgG的量。
[0012]在一些实施例中，检查点抑制剂是抗TIM3抗体、抗TIGIT抗体、抗VISTA抗体、抗LAG3抗体、抗NKG2A抗体、抗PD1抗体、抗PD
‑
L1抗体或抗PD
‑
L2抗体。在一些实施例中，检查点抑制剂是抗PD1抗体。示范性抗PD1抗体包括但不限于帕博利珠单抗纳武单抗西米普利单抗替雷利珠单抗、特瑞普利单抗、斯巴达珠单抗和达拉菲尼+曲美替尼、信迪利单抗JTX
‑
4014、多塔利单抗、瑞弗利单抗、UNP
‑
12和匹地利珠单抗。
[0013]在一些实施例中，检查点抑制剂是抗PDL1抗体。示范性抗PDL1抗体包括但不限于阿替利珠单抗、MPDL3280A、阿维鲁单抗和度伐利尤单抗。
[0014]在一些实施例中，抗PD1抗体每三周施用一次。在一些实施例中，抗PD1抗体每6周施用一次。
[0015]在本文所述的任何实施例中，待治疗的癌症是癌、黑素瘤、肉瘤、骨髓瘤、白血病或淋巴瘤。在一些实施例中，癌症是黑素瘤、结肠癌、卵巢癌、前列腺癌或宫颈癌。
[0016]在一些实施例中，癌症是实体肿瘤。示范性实体肿瘤包括但不限于肾上腺皮质肿瘤、肺泡软组织肉瘤、软骨肉瘤、结肠直肠癌、硬纤维肿瘤、促结缔组织增生性小圆细胞肿瘤、内分泌肿瘤、内胚层窦肿瘤、上皮样血管内皮瘤、尤文肉瘤、生殖细胞肿瘤(实体肿瘤)、骨与软组织巨细胞肿瘤、肝母细胞瘤、肝细胞癌、黑素瘤、肾瘤、成神经细胞瘤、非横纹肌肉瘤软组织肉瘤(NRSTS)、骨肉瘤、脊柱旁肉瘤、肾细胞癌、视网膜母细胞瘤、横纹肌肉瘤、滑膜肉瘤或威尔姆斯肿瘤。
[0017]如本文所用，术语“包含”是指除了所呈现的定义要素之外还可存在其它要素。“包含”的使用指示包括而不是限制。
[0018]术语“由
……
组成”是指如本文所述的组合物、方法及其相应组分，其不包括在实施例的描述中未列举的任何要素。
[0019]如本文所用，术语“基本上由
……
组成”是指给定实施例所需的那些要素。该术语允许存在不会实质上影响该技术的实施例的基本和新颖或功能特性的附加要素。
[0020]单数术语“一”、“一个”和“该”包括复数指示物，除非上下文另有明确指示。类似地，词语“或”旨在包括“和”，除非上下文另外明确指出。尽管在本公开的实践或试验中可使用与本文所述的那些类似或等同的方法和材料，但下文描述了合适的方法和材料。缩写，“例如(e.g.)”来自拉丁语例如(exempli gratia)，并且在本文中用于表示非限制性实例。因此，缩写“例如(e.g.)”与术语“例如(for example)”同义。
[0021]在以下技术的各个方面和实施例的描述中定义了其它术语。
附图说明
[0022]图1提供了显示用(S)
‑
甲哌啶嗪的单一疗法和(S)
‑
甲哌啶嗪与抗PD
‑
1抑制剂的组合疗法均降低小鼠中的肿瘤体积的图。
[0023]图2是显示(S)
‑
甲哌啶嗪(作为15mg/kg和30mg/kg口服给药)在大鼠循环Treg中的作用的图。
[0024]图3绘示了MALT
‑
1蛋白酶抑制剂实现Treg重编程(免疫抑制的丧失和促炎性IFN
‑
γ的分泌)的期望特异性。
[0025]图4是显示(S)
‑
甲本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】1.一种治疗有需要的受试者体内癌症的方法，所述方法包括向所述受试者施用治疗有效量的MALT
‑
1抑制剂，其中所述MALT
‑
1抑制剂在治疗周期中以连续日剂量施用。2.根据权利要求1所述的方法，所述方法进一步包含向所述受试者施用治疗有效量的检查点抑制剂。3.根据权利要求1或权利要求2所述的方法，其中所述MALT
‑
1抑制剂具有20至2000nM的IC
50
，如在MALT
‑
1蛋白酶生化活性测定中所评估的。4.根据权利要求3所述的方法，其中所述MALT
‑
1抑制剂具有50至250nM的IC
50
，如在MALT
‑
1蛋白酶生化活性测定中所评估的。5.根据权利要求3所述的方法，其中所述MALT
‑
1抑制剂具有200至500nM的IC
50
，如在MALT
‑
1蛋白酶生化活性测定中所评估的。6.根据权利要求1至5中任一项所述的方法，其中所述MALT
‑
1抑制剂具有cLogP>1的的分配系数。7.根据权利要求6所述的方法，其中所述MALT
‑
1抑制剂具有范围为从2cLogP至5cLogP的分配系数。8.根据权利要求1至7中任一项所述的方法，其中所述MALT
‑
1抑制剂具有大于6的pKa。9.根据权利要求1至8中任一项所述的方法，其中所述MALT
‑
1抑制剂具有范围为从6.5至11的pKa。10.根据权利要求1至9中任一项所述的方法，其中所述MALT
‑
1抑制剂不耗尽外周循环Treg。11.根据权利要求1至10中任一项所述的方法，其中所述MALT
‑
1抑制剂不诱导自身免疫性疾病。12.根据权利要求1至9中任一项所述的方法，其中所述MALT
‑
1抑制剂不增加所述受试者体内血清IgE的量。13.根据权利要求1至9中任一项所述的方法，其中所述MALT
‑
1抑制剂不增加所述受试者体内血清IgG的量。14.根据权利要求1至13中任一项所述的方法，其中所述MALT
‑
1抑制剂是小分子。15.根据权利要求14所述的方法，其中所述MALT
‑
1抑制剂是MI
‑
2或其类似物，MI
...

【专利技术属性】
技术研发人员：P，
申请(专利权)人：莫诺泰罗斯疗法公司，
类型：发明
国别省市：