一种氟非尼酮在制备非酒精性脂肪性肝炎药物中的应用制造技术

一种氟非尼酮在制备非酒精性脂肪性肝炎药物中的应用，氟非尼酮作为原料用于制备非酒精性脂肪肝炎药物，或药物中包括氟非尼酮组分。本发明专利技术发现氟非尼酮具有治疗非酒精性脂肪肝炎的作用，具体体现在：(1)显著改善非酒精性脂肪性肝炎小鼠肝脏病理改变；(2)显著降低非酒精性脂肪性肝炎小鼠血清ALT、AST；(3)显著减少小鼠肝脏脂质堆积。因此，氟非尼酮在制备预防和/或治疗非酒精性脂肪性肝炎的产品中，具有巨大的应用前景。有巨大的应用前景。有巨大的应用前景。

【技术实现步骤摘要】
一种氟非尼酮在制备非酒精性脂肪性肝炎药物中的应用


[0001]本专利技术涉及非酒精性脂肪性肝炎药物领域，具体涉及一种氟非尼酮在制备非酒精性脂肪性肝炎药物中的应用。

技术介绍

[0002]非酒精性脂肪性肝病(NAFLD)是指除外过量饮酒和其他明确的导致肝损伤因素所致的肝细胞内脂肪过量沉积的一组获得性的代谢应激相关的肝病。根据肝脏病理改变的严重程度，其疾病谱包括非酒精性单纯性脂肪肝(NAFL)、非酒精性脂肪性肝炎(NASH)及其相关性肝硬化，甚至发展成肝细胞癌。目前NAFLD影响着全球25％的人口,并且仍有持续上升的趋势。NAFLD现已成为21世纪全球重要的公共健康问题之一,亦是我国愈来愈重视的慢性肝病问题。
[0003]“二次打击”假说目前是国内外广为接受的经典NAFLD发病机制理论之一。该假说认为，机体出现的胰岛素抵抗导致肝细胞过量脂质堆积为“首次打击”。“第二次打击”是指氧化应激和脂质过氧化反应促进NAFL向NASH发展,最终使肝脏出现炎症、坏死和纤维化。因此，如何抑制肝细胞内过量脂质堆积以及后续引发的肝细胞损伤和纤维化是治疗NAFLD特别是NASH的关键。
[0004]单纯的NAFL由于肝脏病理改变较轻，通过低能量饮食和增加身体活动来减轻体重等改变生活即可得到很好的恢复。然而对于病理改变显著的NASH患者，如得不到有效治疗，其发展成终末期肝病而且肝癌的风险明显增加。然而目前尚没有治疗NASH的特异性药物，临床使用的治疗药物大多为降脂药、护肝药以及改善糖尿病的药物。这些药物缺乏疗效、特异性差、依从性差并且存在诸多副作用。
[0005]氟非尼酮(1
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(3
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氟苯基)
‑5‑
甲基
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2(1H)吡啶酮)是一种具有抑制炎症、氧化应激、治疗纤维化的新型吡啶酮化合物。既往已发现氟非尼酮具有治疗多种急慢性肝损伤，抗肝纤维化的作用。本专利技术首次对氟非尼酮治疗NASH的效果及机制进行研究，并发现氟非尼酮对NASH具有较好的治疗作用。

技术实现思路

[0006]一种氟非尼酮在制备急性非酒精性脂肪性肝炎药物中的应用，用以解决目前医药领域对于该病治疗缺失的技术问题。
[0007]为解决上述技术问题，本专利技术采用以下技术方案：
[0008]一种氟非尼酮在制备非酒精性脂肪性肝炎药物中的应用，将氟非尼酮作为原料用于制备非酒精性脂肪肝炎药物中，或药物中包括氟非尼酮组分。
[0009]氟非尼酮为1
‑
(3
‑
氟苯基)
‑5‑
甲基
‑2‑
(1H)吡啶酮。
[0010]氟非尼酮用于治疗非酒精性脂肪肝炎时，等效人体其给药剂量为55mg/kg。
[0011]所述药物具有(a)～(c)至少一种作用：
[0012](a)改善肝脏病理改变；
[0013](b)保护肝脏，降低血清ALT和AST；
[0014](c)缓解肝细胞脂肪堆积，降低肝脏总甘油三酯、胆固醇水平。
[0015]相对于现有技术，本专利技术的有益效果为：
[0016]本专利技术发现氟非尼酮具有治疗非酒精性脂肪性肝炎的特性，为非酒精性脂肪性肝炎的治疗提供了新的药物，所述药物具有(a)改善肝脏病理改变；(b)保护肝脏，降低血清ALT和AST；(c)缓解肝细胞脂肪堆积，降低肝脏总甘油三酯、胆固醇水平。具有较好的市场价值和临床应用前景。
附图说明
[0017]图1为CDAHFD饮食诱导的非酒精性脂肪性肝炎小鼠模型中各组小鼠肝脏H&E染色图；
[0018]图2为CDAHFD饮食诱导的非酒精性脂肪性肝炎小鼠模型中各组小鼠肝脏油红染色图；
[0019]图3为CDAHFD饮食诱导的非酒精性脂肪性肝炎小鼠模型中各组小鼠肝脏天狼星红染色图。
具体实施方式
[0020]下面结合附图和具体实施方式对本专利技术技术方案做进一步详细描述：
[0021]如图1
‑
3所示，
[0022]实施例1：
[0023]氟非尼酮对非酒精性脂肪性肝炎小鼠的治疗效果
[0024]1.实验方法
[0025]制备CDAHFD(含有60％kcal脂肪、0.1％蛋氨酸和缺乏胆碱的高脂肪饮食)诱导非酒精性脂肪性肝炎实验动物模型，观察氟非尼酮的疗效：
[0026]准备SPF级C57BL/6小鼠(6周龄，雄性，体重约20g)共18只，分为3组，分别为对照组、模型组和氟非尼酮治疗组，每组分别有6只，适应1周后正式开始实验。对照组予以正常饮食喂养，模型组及治疗组予以胆碱缺乏,左旋氨基酸限定的高脂饮食CDAHFD饮食喂养，余喂养条件同对照组，共喂养6周。从第2周开始予以给药，共给药5周。氟非尼酮溶于0.5％羧甲基纤维素钠中，制备成混悬液，采用灌胃方式给药。治疗组每只小鼠每天予以500mg/kg氟非尼酮，模型组予以等体积0.5％羧甲基纤维素钠。
[0027]CDAHFD喂养6周后处死小鼠，眼球取血留取小鼠血液。分离小鼠肝脏，留取左外叶制石蜡切片，余下肝脏组织置于液氮罐中。
[0028]小鼠血液于4℃下3000r/min离心30min，收集血清，送中南大学湘雅医院检验科生化实验室检测ALT、AST。
[0029]使用千分之一分析天平称取肝脏组织约0.1g在全自动样品快速研磨机中匀浆。离心后取上清液，送中南大学湘雅医院检验科生化实验室检测肝脏TC:总胆固醇；TG:甘油三酯含量。
[0030]小鼠石蜡切片行H&E染色观察肝脏损伤情况，油红染色观察肝细胞脂质堆积，天狼星红染色观察肝脏纤维化情况。
[0031]2.统计学方法
[0032]所有计量数据以表示，多组间比较采用单因素方差(ANOVA)分析：该统计学方法是药物领域实验中对于此类多组间疗效差异比较的最常用方法。得到组间有差异后，再使用LSD检验进一步验证组内差异，即模型组与氟非尼酮治疗组的差异及是否具有统计学意义。定义双侧p<0.05认为有统计学意义。
[0033]3.实验结果
[0034]3.1氟非尼酮对小鼠血清ALT、AST的影响。
[0035]与正常组相比，模型组小鼠血清ALT:谷丙转氨酶；AST:谷草转氨酶明显升高。予以氟非尼酮治疗后，小鼠血清ALT、AST明显下降，且差异具有统计学意义(见表1)
[0036]3.2氟非尼酮对小鼠肝脏组织学的影响。
[0037]图1H&E染色结果可见，正常小鼠肝脏组织细胞排列整齐，细胞核结构和细胞边界清晰，细胞排列有序，无脂肪变性、无气球样变、无小叶炎症；模型组肝细胞出现大小不一的脂肪空泡，较为明显的气球样变及炎细胞浸润；予以氟非尼酮的治疗组相比模型组的脂肪空泡明显变小、减少，气球样变及炎细胞浸润有明显的改善。图2油红染色可见，模型组肝细胞较对照组出现大量脂滴，而治疗组予以了氟非尼酮后脂滴显著减少。图3天狼星本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.一种氟非尼酮在制备非酒精性脂肪肝炎药物中的应用，其特征在于，所述氟非尼酮作为原料用于制备非酒精性脂肪肝炎药物，或所述药物中包括氟非尼酮组分。2.根据权利要求1所述的应用，其特征在于，所述氟非尼酮为1
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(3
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氟苯基)
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甲基
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【专利技术属性】
技术研发人员：彭仕芳，张暕，傅蕾，王惠雯，陶立坚，彭张哲，胡高云，
申请(专利权)人：中南大学湘雅医院，
类型：发明
国别省市：