本发明专利技术对咪喹莫特诱导的银屑病样皮炎(IIPLD)小鼠局部施用GSDMD抑制剂双硫仑，显著改善了小鼠皮肤的炎症反应，包括减轻了皮肤红斑、减少了鳞屑以及缓解了银屑病样的皮损增厚等。基于上述事实，本发明专利技术首次发现了GSDMD抑制剂双硫仑在细胞焦亡信号通路下游过程中发挥的重要作用，即双硫仑可以抑制GSDMD活化后的膜穿孔作用，从而发挥治疗银屑病的效果。该发现从机理上阐明了双硫仑对银屑病治疗效应的根本机制，将研究精确到焦亡过程下游信号通路中更为精确的作用靶点，从而避免了对无关信号通路的干扰，为未来高效选择银屑病靶点提供了理论基础。对于银屑病患者的治疗，开发安全、高效且经济的新型银屑病治疗药物具有重大意义。效且经济的新型银屑病治疗药物具有重大意义。效且经济的新型银屑病治疗药物具有重大意义。
【技术实现步骤摘要】
一种抑制剂及其在制备治疗炎症性皮肤病产品中的应用
[0001]本专利技术属于皮肤病
，具体涉及一种治疗炎症性皮肤病的抑制剂，及该抑制剂在制备炎症性皮肤病相关产品中的应用。
技术介绍
[0002]细胞焦亡是近十年的研究热点之一，在多个疾病类型中研究进展迅速，为多种难治性疾病带来了新的治疗思路。作为一种调节性细胞死亡的模式，细胞焦亡主要特征是细胞膜上活性孔道的形成，导致跨膜离子通量升高、细胞肿胀，最后导致细胞渗透裂解死亡。2015年邵峰等人首次揭示了Gasdermin D(GSDMD)是细胞焦亡的执行者。同时，现有研究表明，Caspase
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1/4/5/11介导的结构域间的裂解决定了细胞的焦亡，即在任何细胞系统中，GSDMD结构域都足以驱动细胞焦亡，是细胞死亡性质的决定性因素。上述可概括为，细胞焦亡过程即为炎症小体激活Caspase
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1/4/5/11后切割GSDMD，形成的GSDMD
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N端裂解后致细胞膜孔隙形成、细胞内容物肿胀破裂流出后致细胞炎症性死亡。
[0003]银屑病是一种慢性、系统性、复发性、炎症性的疾病，在全球范围内患病率较高，根据目前流行病学统计，患病人数已超过1.2亿。银屑病除表现出显著过度增殖的组织学特征外，其特征包括角质形成细胞过度增殖和呈现细胞因子、炎症细胞浸润和损伤相关分子模式的过度分泌等。银屑病作为复杂性疾病，并非单一因素所影响。目前银屑病的治疗按药物种类主要分为传统疗法和生物靶向治疗方法。传统治疗效果大多只能达近期临床疗效，难以治愈；生物靶向治疗较传统疗法有更高的功效和更好的安全性。从用药方式上来看，银屑病主要分为局部给药和系统给药。部分局部给药方式控制银屑病皮损效果良好，并且从安全性和患者依从性考虑，局部用药优于系统治疗。
[0004]双硫仑(disulfiram，分子式：C10H20N2S4，CAS号：97
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8)是一种被美国食品药品监督管理局批准用于酒精成瘾的临床治疗。新近研究发现，双硫仑可通过共价修饰人/小鼠焦亡执行蛋白GSDMD的Cys191/Cys192位点进而抑制其活化后的膜打孔过程发挥抗焦亡效应。然而，GSDMD介导的角质形成细胞焦亡作为促炎性细胞死亡方式，是否在银屑病皮肤炎症中起关键作用仍是未知的。
[0005]虽然现有技术中，有专利通过基因的关联分析，找出一些与疾病特征相关的提示性结果，但大都仅提出双硫仑可能会通过抑制细胞焦亡和减轻免疫细胞的炎症反应，从而缓解血管神经性皮炎和银屑病等皮肤疾病，其机理尚不明确，尤其对其易感基因的下游机制鲜有报道。如中国专利CN112641768A中公开了双硫仑在制备防治NLRP3炎症小体相关疾病药物中的应用，其针对的NLRP3作为焦亡通路的上游信号靶点，只与细胞焦亡的其中一种启动过程相关，且其影响的下游靶分子和信号通路较多较复杂，对下游信号的靶点和相关作用机制，该专利亦未进行深入研究；同时该专利通过腹腔注射给药，无法避免对全身多系统的影响。
技术实现思路
[0006]为实现上述目的，本专利技术采用了以下技术方案：
[0007]本专利技术的第一个专利技术点为提供一种GSDMD抑制剂。
[0008]进一步地，所述GSDMD抑制剂包括抑制GSDMD蛋白质活性的试剂、降低GSDMD蛋白质表达水平的试剂、降低GSDMD mRNA表达水平的试剂和敲除GSDMD DNA的试剂。
[0009]优选地，所述抑制GSDMD蛋白质活性的试剂选自caspase1、caspase4、caspase5和/或caspase11的抑制剂；所述降低GSDMD蛋白质表达水平的试剂优选选自GSDMD蛋白拮抗剂和抗GSDMD抗体。
[0010]优选地，所述降低GSDMD mRNA表达水平的试剂优选自GSDMD mRNA的反义序列。
[0011]优选地，所述敲除GSDMD DNA的试剂选自用于通过CRISPR
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Cas9敲除GSDMD DNA的试剂。
[0012]进一步地，所述GSDMD抑制剂可应用于制备炎症性皮肤病治疗产品。
[0013]进一步地，所述GSDMD抑制剂可与caspase1、caspase4、caspase5和/或caspase11结合，抑制caspase1、caspase4、caspase5和/或caspase11对GSDMD的剪切作用。
[0014]进一步地，所述GSDMD抑制剂包括但不限于双硫仑和坏死磺酰胺，所述炎症性皮肤病包括但不限于银屑病，系统性红斑狼疮，扁平苔癣，特异性皮炎，急性接触性皮炎，脂溢性皮炎，痤疮和酒渣鼻。
[0015]进一步地，所述GSDMD抑制剂为双硫仑，所述炎症性皮肤病为银屑病，所述双硫仑通过抑制细胞焦亡，实现对银屑病的治疗效果。
[0016]进一步地，所述双硫仑通过抑制GSDMD活化后的膜打孔过程，抑制细胞焦亡。
[0017]本专利技术的第二个专利技术点为提供所述GSDMD抑制剂在制备炎症性皮肤病治疗产品中的应用。
[0018]进一步地，所述GSDMD抑制剂为双硫仑。
[0019]进一步地，所述应用包括如下步骤：
[0020]S1，构建咪喹莫特诱导的银屑病样皮炎(IIPLD)小鼠，作为实验动物；
[0021]S2，将GSDMD抑制剂用于治疗S1中所述的银屑病样皮炎(IIPLD)小鼠。
[0022]进一步地，在步骤S2中，使用1％、2％和5％双硫仑乳膏，对银屑病样皮炎(IIPLD)小鼠局部给药。
[0023]进一步地，所述应用包括将药学有效量的治疗炎症性皮肤病的抑制剂与药学上可接受的辅料合制备药学上可接受的任意药物制剂。
[0024]进一步地，所述应用包括将药学有效量的TNFα抑制剂,IL
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12/23抑制剂，IL
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17A抑制剂，IL
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17RA和GSDMD抑制剂中的一种或几种和/或一切药学上可接受的载体或赋性剂联合，基于现有的制备设备和手段，制得药学上可以接受的任意药物制剂。
[0025]进一步地，上述抑制剂为GSDMD抑制剂，将所述GSDMD抑制剂用于制备经外用、局部、经皮、皮内、系统、吸入、气管内或通过插管术施用给药的任意药物制剂。
[0026]进一步地，将所述GSDMD抑制剂用于制备注射制剂和外用制剂中的至少一种。
[0027]优选地，所述的注射制剂为皮下注射制剂。
[0028]优选地，所述的外用制剂为凝胶剂、乳膏、乳液、面霜、软膏、糊剂、洗剂、贴剂、敷贴、涂膜剂、巴布剂、气雾剂或喷雾剂中的至少一种。
[0029]进一步地，将所述GSDMD抑制剂用于制备处于进行期、静止期或消退期的炎症性皮肤病。
[0030]进一步地，所述炎症性皮肤病为湿疹、银屑病、色素沉着过度、痣、皮疹、特应性皮炎、荨麻疹、与光过敏或光老化相关的疾病和病症、皱纹、瘙痒、感觉迟钝、湿疹爆发、嗜酸性皮肤病、反应性嗜中性本文档来自技高网...
【技术保护点】
【技术特征摘要】
1.一种治疗炎症性皮肤病的抑制剂，其特征在于，所述抑制剂为TNFα抑制剂,IL
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12/23抑制剂，IL
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17A抑制剂，IL
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17RA和GSDMD抑制剂中的一种或几种。2.根据权利要求1所述的抑制剂，其特征在于，所述抑制剂为GSDMD抑制剂，所述GSDMD抑制剂通过抑制GSDMD蛋白的活性、降低GSDMD蛋白的表达水平和/或降低GSDMDmRNA的表达水平，治疗炎症性皮肤病。3.根据权利要求2所述的抑制剂，其特征在于，所述GSDMD抑制剂可与caspase1、caspase4、caspase5和/或caspase11结合，从而抑制caspase1、caspase4、caspase5和/或caspase11对GSDMD的裂解作用。4.根据权利要求3所述的抑制剂，其特征在于，所述GSDMD抑制剂包括但不限于双硫仑(DSF)、富马酸二甲酯(DMF)和坏死磺酰胺(NSA)，所述炎症性皮肤病包括但不限于湿疹、银屑病、色素沉着过度、痣、皮疹、特应性皮炎、荨麻疹、与光过敏或光老化相关的疾病和病症、皱纹、瘙痒、感觉迟钝、湿疹爆发、嗜酸性皮肤病、反应性嗜中性皮肤病、天疱疮、类天疱疮、免疫大疱性皮肤病、皮肤纤维组...
【专利技术属性】
技术研发人员：李岷，陈旭，练霓，陈宇杰，陈思涵，
申请(专利权)人：中国医学科学院皮肤病医院中国医学科学院皮肤病研究所，
类型：发明
国别省市：
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