一种抗结核感染的小分子化合物制造技术

本发明专利技术属于生物技术领域，具体涉及一种抗结核分枝杆菌感染的小分子化合物的筛选及应用，本发明专利技术基于HDAC6的特殊结构，确认HDAC6特异性在结核抵抗者巨噬细胞中维持表达，并且证实结核抵抗者人群来源的巨噬细胞高效清除Mtb感染的能力依赖于HDAC6，探索抑制HDAC6降解的蛋白靶点，筛查相应的抑制剂，从而在HDAC6泛素化区域发现了抑制HDAC6的小分子化合物，为治疗结核病提供了一种新思路，还为活动性结核病患者免疫治疗方案奠定了理论基础。患者免疫治疗方案奠定了理论基础。

【技术实现步骤摘要】
一种抗结核感染的小分子化合物


[0001]本专利技术属于生物
，具体涉及一种抗结核分枝杆菌感染的小分子化合物的筛选及应用。

技术介绍

[0002]结核病(tuberculosis,TB)是由结核分枝杆菌(Mycobacterium tuberculosis，Mtb)引起的全球致死率最高的人类慢性传染病之一，也是全球公共卫生面临的重大挑战之一，还是艾滋病病毒(human immunodeficiency virus，HIV)感染者的“头号杀手”，还是抗菌素耐药相关的主要致死性传染病，在同时感染耐多药结核分枝杆菌的HIV携带者中，死亡率非常高，这种混合感染也是耐多药结核病流行的原因。据世界卫生组织估算，2021年全球新发结核病患者超过1060万，死亡人数超过160万，只有36％的需要治疗的患者得到了治疗，耐药菌株的流行和HIV的合并感染更进一步加剧了全球TB的负担。2021年开始治疗的利福平耐药结核病(rifampicin resistance
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tuberculosis，RR
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TB)和耐多药结核病(multiple drug resistant tuberculosis，MDR
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TB)患者数为45万例和161746例，仅仅覆盖了需要疗的全部患者的1/3，而HIV感染者中有18.7万例死于结核病。研究表明利福平和异烟肼的联合治疗方案对普通结核病患者有很好的治疗效果，但是结核病的完整治疗不仅包括清除处于活跃代谢的结核分枝杆菌，同时需要清除在患者体内处于休眠状态或者慢代谢的结核分枝杆菌，尤其是杀灭后者对于提高结核病治疗效果，降低结核病复发具有重要作用。然而目前治疗结核病的核心药物主要针对活跃代谢的结核分枝杆菌生命周期中的重要环节发挥作用，但是对于潜伏在巨噬细胞内的结核分枝杆菌作用不显著。
[0003]研究表明，HDACs在调控病毒感染所诱导的宿主天然免疫反应中发挥重要作用。其中，HDAC6是唯一一个具有两个去乙酰化酶结构域(DD1和DD2)和一个C端锌指泛素结合域(BUZ)的胞质去乙酰化酶，HDAC6存在于细胞质中，在C末端存在2个催化剂结合位点和1个泛素结合区，能够通过去乙酰化酶活性和泛素依赖性机制调节机体多种生物学功能，包括病毒复制、细胞迁移、细胞增殖、分化以及错误折叠蛋白质的降解等。由于HDAC6结构特殊，其具有多种独特的生物学功能，成为多种疾病潜在的治疗靶点，在前期结核抵抗者中的研究，确认HDAC6特异性在结核抵抗者巨噬细胞中维持表达，并且证实结核抵抗者人群来源的巨噬细胞高效清除Mtb感染的能力依赖于HDAC6，为临床上TB患者密切接触者的TB感染和发病风险预测提供了重要新标识，并为靶向宿主的TB治疗提供了新思路(HDAC6 contributes to human resistance a
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gainst Mycobacterium tuberculosis infection via mediating innate immune responses.FASEB Journal.2021Nov；35(11):e22009.)。
[0004]因此，聚焦基于HDAC6筛选的抗结核新策略研究，探索抑制HDAC6降解的抑制剂，验证HDAC6表达效果及抗结核能力。为制订有效阻断结核病易感人群感染的干预策略，并完善活动性结核病患者免疫治疗方案奠定理论基础。

技术实现思路

[0005]本专利技术通过研究抗结核患者的巨噬细胞，确认HDAC6特异性在结核抵抗者巨噬细胞中维持表达，并且证实结核抵抗者人群来源的巨噬细胞高效清除Mtb感染的能力依赖于HDAC6，而在HDAC6泛素化区域发现了抑制HDAC6的小分子化合物，为治疗结核病提供了一种新思路。
[0006]第一方面，本专利技术提供一种小分子化合物在制备抑制结核分枝杆菌感染的药物中的应用，所述小分子化合物选自6lc、6b、Lenalidomide、Pomalidomide、Homo
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PROTAC cereblon degrader 1、VH
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032、VH
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298的一种或多种。
[0007]进一步的，所述小分子化合物优选Lenalidomide、Pomalidomide、VH
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032、VH
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298的一种或多种。
[0008]进一步的，所述小分子化合物与其他活性成分连用，所述其他活性成分是能促进机体抗结核的活性物质和/或是改善结核病症状的药物。
[0009]进一步的，所述的结核分枝杆菌感染包括：原发性感染、继发性感染和肺外感染。
[0010]第二方面，本专利技术提供一种小分子化合物在制备抗结核病药物中的应用，所述小分子化合物选自6lc、6b、Lenalidomide、Pomalidomide、Homo
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PROTAC cereblon degrader 1、VH
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032、VH
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298的一种或多种。
[0011]进一步的，所述小分子化合物优选Lenalidomide、Pomalidomide、VH
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032、VH
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298的一种或多种。
[0012]进一步的，所述小分子化合物与其他活性成分连用，所述其他活性成分是能促进机体抗结核的活性物质和/或是改善结核病症状的药物。
[0013]进一步的，所述的治疗结核病的药物为糖衣片剂、薄膜衣片剂、肠溶衣片剂、胶囊剂、硬胶囊剂、软胶囊剂、口服液、口含剂、颗粒剂、冲剂、丸剂、丹剂、混悬剂、散剂、酒剂、配剂、滴剂、注射液、粉针剂、乳膏剂、缓释剂、靶向剂等。
[0014]更进一步的，所述治疗结核病的药物的给药方式包括口服、注射、植入、外用、喷雾或吸入。
[0015]进一步的，所述的结核病包括但不限于耐药结核病、非耐药结核病、肺结核、肺外结核等。
[0016]更进一步的，所述的耐药结核病包括但不限于单耐药结核病、多耐药结核病、耐多药结核病、广泛耐药结核病。
[0017]进一步的，所述的肺结核包括原发性肺结核、继发性肺结核、血型播散性肺结核、气管
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支气管结核、结核性胸膜炎、菌阴肺结核等。
[0018]进一步的，所述的肺外结核包括但不限于肠结核、肾结核、骨关节结核等。
[0019]第三方面，本专利技术提供一种由第一方面所述的小分子化合物的筛选方法，所述方法包括如下步骤：
[0020]S1.在HDAC6泛素化区域确定抑制泛素化酶活性的小分子化合物的种类；
[0021]S2.建立分枝杆菌感染的细胞系，验证小分子化合物促进HDAC6蛋白表达；
[0022]S3.计算小分子化合物抑制结核分枝杆菌的菌落数，并筛选出抑制结核分枝杆菌最好的小分子化合物。
[0023]进一步的，所述的结核分枝杆菌感染包括：原发性感染、继发性感染、肺外感染。
[0024]进一本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.一种小分子化合物在制备抑制结核分枝杆菌感染的药物中的应用，所述小分子化合物选自6lc、6b、Lenalidomide、Pomalidomide、Homo
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PROTACcereblon degrader1、VH
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032、VH
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298的一种或多种。2.如权利要求1所述的小分子化合物在制备抑制结核分枝杆菌感染的药物中的应用，其特征在于，所述小分子化合物选自Lenalidomide、Pomalidomide、VH
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032、VH
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298的一种或多种。3.如权利要求1所述的小分子化合物在制备抑制结核分枝杆菌感染的药物中的应用，其特征在于，所述小分子化合物与其他活性成分连用，所述其他活性成分是能促进机体抗结核的活性物质和/或是改善结核病症状的药物。4.一种小分子化合物在制备抗结核病药物中的应用，所述小分子化合物选自6lc、6b、Lenalidomide、Pomalidomide、Homo
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PROTACcereblondegrader1、VH
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032、VH
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298的一种或多种。5.如权利要求4所述的小分子化合物在制备抗结核病药物中的应用，其特征在于，所述小分子化合物选自...

【专利技术属性】
技术研发人员：逄宇，郭灿，张福真，李姗珊，张旭霞，高孟秋，
申请(专利权)人：北京市结核病胸部肿瘤研究所，
类型：发明
国别省市：