囊性纤维化跨膜传导调控因子的调节剂制造技术

本公开提供了囊性纤维化跨膜传导调控因子(CFTR)的调节剂，所述调节剂具有核心结构(I)；含有至少一种此类调节剂的药物组合物；使用此类调节剂和药物组合物治疗包含囊性纤维化的CFTR介导的疾病的方法；组合药物组合物和组合疗法；以及用于制备此类调节剂的方法和中间体。间体。间体。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】囊性纤维化跨膜传导调控因子的调节剂
[0001]本申请要求于2020年10月7日提交的美国临时申请第63/088,799号的优先权的权益，所述美国临时申请的内容通过引用以其整体并入。
[0002]本公开涉及囊性纤维化跨膜传导调控因子(CFTR)的调节剂；含有所述调节剂的药物组合物；使用此类调节剂治疗包含囊性纤维化的CFTR介导的疾病的方法；使用此类调节剂的组合疗法和组合药物组合物；以及用于制备此类调节剂的方法和中间体。
[0003]囊性纤维化(CF)是一种隐性遗传疾病，在全球范围内有约70,000名儿童及成人受到影响。尽管CF的治疗取得一定进展，但仍无法治愈。
[0004]在CF患者中，呼吸道上皮中内源性表达的CFTR突变导致顶端阴离子分泌减少，使得离子和液体转运失衡。由此引起的阴离子转运减少导致肺中粘液累积增加，并且伴随微生物感染，最终导致CF患者死亡。除呼吸系统疾病之外，CF患者通常患有胃肠道问题和胰腺功能不全，如果不治疗，则会导致死亡。另外，大多数患有囊性纤维化的男性不育，并且患有囊性纤维化的女性的生育力降低。
[0005]关于CFTR基因本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】1.一种式I化合物：其互变异构体、所述化合物或所述互变异构体的氘化衍生物、或前述任一者的药学上可接受的盐，其中：环A选自：
■
C6‑
C
10
芳基，
■
C3‑
C
10
环烷基，
■
3至10元杂环基，以及
■
5至10元杂芳基；环B选自：
■
C6‑
C
10
芳基，
■
C3‑
C
10
环烷基，
■
3至10元杂环基，以及
■
5至10元杂芳基；V选自O和NH；W1选自N和CH；W2选自N和CH；条件是W1和W2中的至少一个是N；Z选自O、NR
ZN
和C(R
ZC
)2，条件是当L2不存在时，Z是C(R
ZC
)2；每个L1独立地选自C(R
L1
)2；每个L2独立地选自C(R
L2
)2；每个R3独立地选自：
■
卤素，
■
C1‑
C6烷基，
■
C1‑
C6烷氧基，
■
C3‑
C
10
环烷基，
■
任选地被1
‑
3个独立地选自C1‑
C6烷基的基团取代的C6‑
C
10
芳基，以及
■
3至10元杂环基；R4选自氢和C1‑
C6烷基；每个R5独立地选自：
■
氢，
■
卤素，
■
羟基，
■
N(R
N
)2，
■‑
SO
‑
Me，
■‑
CH＝C(R
LC
)2，其中两个R
LC
一起形成C3‑
C
10
环烷基，
■
任选地被1
‑
3个独立地选自以下的基团取代的C1‑
C6烷基：
○
羟基，
○
任选地被1
‑
3个独立地选自C1‑
C6烷氧基和C6‑
C
10
芳基的基团取代的C1‑
C6烷氧基，
○
C3‑
C
10
环烷基，
○
任选地被1
‑
3个独立地选自C1‑
C6烷基和C1‑
C6烷氧基的基团取代的
‑
(O)0‑1‑
(C6‑
C
10
芳基)，
○
3至10元杂环基，以及
○
N(R
N
)2，
■
任选地被1
‑
3个独立地选自以下的基团取代的C1‑
C6烷氧基：
○
卤素，
○
C6‑
C
10
芳基，以及
○
任选地被1
‑
3个独立地选自C1‑
C6氟烷基的基团取代的C3‑
C
10
环烷基，
■
C1‑
C6氟烷基，
■
C3‑
C
10
环烷基，
■
C6‑
C
10
芳基，以及
■
3至10元杂环基；R
ZN
选自：
■
氢，
■
任选地被1
‑
3个独立地选自以下的基团取代的C1‑
C9烷基：
○
羟基，
○
氧代，
○
氰基，
○
任选地被1
‑
3个独立地选自卤素和C1‑
C6烷氧基的基团取代的C1‑
C6烷氧基，
○
N(R
N
)2，
○
SO2Me，
○
任选地被1
‑
3个独立地选自以下的基团取代的C3‑
C
10
环烷基：
◆
羟基，
◆
任选地被1
‑
3个独立地选自羟基、氧代、C1‑
C6烷氧基、C6‑
C
10
芳基和N(R
N
)2的基团取代的C1‑
C6烷基，
◆
C1‑
C6氟烷基，
◆
C1‑
C6烷氧基，以及
◆
COOH，
◆
N(R
N
)2，
◆
C6‑
C
10
芳基，以及
◆
任选地被1
‑
3个独立地选自氧代和C1‑
C6烷基的基团取代的3至10元杂环基，
○
任选地被1
‑
3个独立地选自以下的基团取代的C6‑
C
10
芳基：
◆
卤素，
◆
羟基，
◆
氰基，
◆
SiMe3，
◆
SO2Me，
◆
SF5，
◆
N(R
N
)2，
◆
P(O)Me2，
◆
任选地被1
‑
3个独立地选自C1‑
C6氟烷基的基团取代的
‑
(O)0‑1‑
(C3‑
C
10
环烷基)，
◆
任选地被1
‑
3个独立地选自羟基、氧代、C1‑
C6烷氧基、5至10元杂芳基、SO2Me和N(R
N
)2的基团取代的C1‑
C6烷基，
◆
任选地被1
‑
3个独立地选自羟基、氧代、N(R
N
)2和C6‑
C
10
芳基的基团取代的C1‑
C6烷氧基，
◆
C1‑
C6氟烷基，
◆
任选地被1
‑
3个独立地选自C1‑
C6烷基的基团取代的3至10元杂环基，
◆‑
(O)0‑1‑
(C6‑
C
10
芳基)，以及
◆
任选地被羟基、氧代、N(R
N
)2、C1‑
C6烷基、C1‑
C6烷氧基、C1‑
C6氟烷基和C3‑
C
10
环烷基取代的
‑
(O)0‑1‑
(5至10杂芳基)，
○
任选地被1
‑
4个独立地选自以下的基团取代的3至10元杂环基：
◆
羟基，
◆
氧代，
◆
N(R
N
)2，
◆
C1‑
C6烷基(任选地被1
‑
3个独立地选自氧代和C1‑
C6烷氧基的基团取代)，
◆
C1‑
C6烷氧基，
◆
C1‑
C6氟烷基，
◆
任选地被1
‑
3个独立地选自卤素的基团取代的C6‑
C
10
芳基，以及
◆
5至10元杂芳基，以及
○
任选地被1
‑
3个独立地选自以下的基团取代的5至10元杂芳基：
◆
羟基，
◆
氰基，
◆
氧代，
◆
卤素，
◆
B(OH)2，
◆
N(R
N
)2，
◆
任选地被1
‑
3个独立地选自羟基、氧代、C1‑
C6烷氧基(任选地被1
‑
3个
‑
SiMe3取代)和N(R
N
)2的基团取代的C1‑
C6烷基，
◆
任选地被1
‑
3个独立地选自羟基、氧代、C1‑
C6烷氧基、N(R
N
)2和C3‑
C
10
环烷基的基团取代的C1‑
C6烷氧基，
◆
C1‑
C6氟烷基，
◆
任选地被1
‑
3个独立地选自C1‑
C6烷基的基团取代的
‑
(O)0‑1‑
(C3‑
C
10
环烷基)，
◆‑
(O)0‑1‑
(C6‑
C
10
芳基)，
◆
任选地被1
‑
4个独立地选自羟基、氧代、卤素、氰基、N(R
N
)2、C1‑
C6烷基(任选地被1
‑
3个独立地选自羟基、氧代、N(R
N
)2和C1‑
C6烷氧基的基团取代)、C1‑
C6烷氧基、C1‑
C6氟烷基、3至10元杂环基(任选地被1
‑
3个独立地选自C1‑
C6氟烷基的基团取代)的基团取代的
‑
(O)0‑1‑
(3至10元杂环基)，以及
◆
任选地被1
‑
4个独立地选自C1‑
C6烷基和C3‑
C
10
环烷基的基团取代的5至10元杂芳基，
■
C1‑
C6氟烷基，
■
任选地被1
‑
3个独立地选自以下的基团取代的C3‑
C
10
环烷基：
○
羟基，
○
氧代，
○
卤素，
○
氰基，
○
N(R
N
)2，
○
任选地被1
‑
3个独立地选自以下的基团取代的C1‑
C6烷基：
◆
羟基，
◆
氧代，
◆
N(R
N
)2，
◆
C1‑
C6烷氧基，以及
◆
C6‑
C
10
芳基，
○
任选地被1
‑
3个独立地选自卤素、氧代、C6‑
C
10
芳基和N(R
N
)2的基团取代的C1‑
C6烷氧基，
○
卤素，
○
C3‑
C
10
环烷基，
○
任选地被1
‑
3个独立地选自C1‑
C6烷基的基团取代的3至10元杂环基，以及
○
任选地被1
‑
3个独立地选自以下的基团取代的5至10元杂芳基：
◆
羟基，
◆
氰基，
◆
氧代，
◆
卤素，
◆
N(R
N
)2，
◆
任选地被1
‑
3个独立地选自羟基、氧代、C1‑
C6烷氧基和N(R
N
)2的基团取代的C1‑
C6烷基，
◆
任选地被1
‑
3个独立地选自羟基、C1‑
C6烷氧基、N(R
N
)2和C3‑
C
10
环烷基的基团取代的C1‑
C6烷氧基，
◆
C1‑
C6氟烷基，
◆
任选地被1
‑
3个独立地选自C1‑
C6烷基的基团取代的
‑
(O)0‑1‑
(C3‑
C
10
环烷基)，
◆
C6‑
C
10
芳基，以及
◆
任选地被1
‑
3个独立地选自C1‑
C6烷基的基团取代的3至10元杂环基，
■
C6‑
C
10
芳基，
■
任选地被1
‑
3个独立地选自以下的基团取代的3至10元杂环基：
○
氧代，
○
任选地被1
‑
3个独立地选自以下的基团取代的C1‑
C6烷基：
◆
氧代，
◆
羟基，
◆
N(R
N
)2，
◆
任选地被1
‑
3个独立地选自卤素和C6‑
C
10
芳基的基团取代的C1‑
C6烷氧基，以及
◆‑
(O)0‑1‑
(C3‑
C
10
环烷基)，
○
C1‑
C6氟烷基，
○
任选地被1
‑
3个独立地选自卤素的基团取代的C3‑
C
10
环烷基，以及
○
3至10元杂环基，
■
任选地被1
‑
3个独立地选自以下的基团取代的5至10元杂芳基：
○
卤素，
○
任选地被1
‑
3个独立地选自氧代、C1‑
C6烷氧基和N(R
N
)2的基团取代的C1‑
C6烷基，以及
○
任选地被1
‑
3个独立地选自C1‑
C6烷基(任选地被1
‑
3个选自氧代、C1‑
C6烷氧基和C6‑
C
10
芳基的基团取代)的基团取代的3至10元杂环基，以及
■
R
F
；每个R
ZC
独立地选自：
■
氢，
■
任选地被1
‑
3个独立地选自C6‑
C
10
芳基(任选地被1
‑
3个独立地选自C1‑
C6烷基的基团取代)的基团取代的C1‑
C6烷基，
■
任选地被1
‑
3个独立地选自C1‑
C6烷基的基团取代的C6‑
C
10
芳基，以及
■
R
F
；或者两个R
ZC
一起形成氧代基团；每个R
L1
独立地选自：
■
氢，
■
N(R
N
)2，条件是两个N(R
N
)2不与同一碳结合，
■
任选地被1
‑
3个独立地选自以下的基团取代的C1‑
C9烷基：
○
卤素，
○
羟基，
○
氧代，
○
N(R
N
)2，
○
任选地被1
‑
3个独立地选自C6‑
C
10
芳基的基团取代的C1‑
C6烷氧基，
○
任选地被1
‑
3个独立地选自卤素和C1‑
C6氟烷基的基团取代的C3‑
C
10
环烷基，
○
任选地被1
‑
3个独立地选自C1‑
C6烷基的基团取代的C6‑
C
10
芳基，以及
○
任选地被1
‑
3个独立地选自C1‑
C6烷基(任选地被1
‑
3个独立地选自羟基和氧代的基团取代)的基团取代的3至10元杂环基，
■
C3‑
C
10
环烷基，
■
任选地被1
‑
4个独立地选自以下的基团取代的C6‑
C
10
芳基：
○
卤素，
○
氰基，
○
SiMe3，
○
POMe2，
○
任选地被1
‑
3个独立地选自以下的基团取代的C1‑
C7烷基：
◆
羟基，
◆
氧代，
◆
氰基，
◆
SiMe3，
◆
N(R
N
)2，以及
◆
任选地被1
‑
3个独立地选自C1‑
C6氟烷基的基团取代的C3‑
C
10
环烷基，
○
任选地被1
‑
3个独立地选自以下的基团取代的C1‑
C6烷氧基：
◆
任选地被1
‑
3个独立地选自C1‑
C6氟烷基的基团取代的C3‑
C
10
环烷基，以及
◆
C1‑
C6烷氧基，
○
C1‑
C6氟烷基，
○
任选地被1
‑
3个独立地选自C1‑
C6烷基和C1‑
C6氟烷基的基团取代的C3‑
C
10
环烷基，
○
C6‑
C
10
芳基，
○
任选地被1
‑
3个独立地选自C1‑
C6烷基的基团取代的3至10元杂环基，以及
○
5至10元杂芳基，
■
任选地被1
‑
3个独立地选自以下的基团取代的3至10元杂环基：
○
任选地被1
‑
3个独立地选自以下的基团取代的C1‑
C6烷基：
◆
氧代，以及
◆
C1‑
C6烷氧基，
■
任选地被1
‑
3个独立地选自以下的基团取代的5至10元杂芳基：
○
任选地被1
‑
3个独立地选自以下的基团取代的C1‑
C6烷基：
◆
任选地被1
‑
3个独立地选自C1‑
C6氟烷基的基团取代的C3‑
C
10
环烷基，以及
○
任选地被1
‑
3个独立地选自C1‑
C6烷基的基团取代的C6‑
C
10
芳基，以及
■
R
F
；或者同一碳原子上的两个R
L1
一起形成氧代基团；每个R
L2
独立地选自氢和R
F
；或者同一碳原子上的两个R
L2
一起形成氧代基团；前提是至少一个R
L1
或R
L2
是R
F
；每个R
N
独立地选自：
■
氢，
■
任选地被1
‑
3个独立地选自以下的基团取代的C1‑
C8烷基：
○
氧代，
○
卤素，
○
羟基，
○
NH2，
○
NHMe，
○
NMe2，
○
任选地被1
‑
3个独立地选自C6‑
C
10
芳基的基团取代的C1‑
C6烷氧基，
○‑
(O)0‑1‑
(C3‑
C
10
环烷基)，
○
任选地被1
‑
3个独立地选自卤素和C1‑
C6烷基的基团取代的C6‑
C
10
芳基，
○
任选地被1
‑
4个独立地选自氧代和C1‑
C6烷基的基团取代的3至14元杂环基，以及
○
任选地被1
‑
4个独立地选自氧代和C1‑
C6烷基的基团取代的5至14元杂芳基，
■
任选地被1
‑
3个独立地选自以下的基团取代的C3‑
C
10
环烷基：
○
羟基，
○
NH2，以及
○
NHMe，以及
○
任选地被1
‑
3个独立地选自羟基的基团取代的C1‑
C6烷基，
■
C6‑
C
10
芳基，以及
■
3至10元杂环基；或者同一氮原子上的两个R
N
与其所结合的氮一起形成任选地被1
‑
3个选自以下的基团取代的3至10元杂环基：
■
羟基，
■
氧代，
■
氰基，
■
任选地被1
‑
3个独立地选自氧代、羟基、C1‑
C6烷氧基和N(R
N2
)2的基团取代的C1‑
C6烷基，其中每个R
N2
独立地选自氢和C1‑
C6烷基，
■
C1‑
C6烷氧基，以及
■
C1‑
C6氟烷基；或者一个R4和一个R
L1
一起形成C6‑
C8亚烷基；两个R
F
与其所结合的原子一起形成选自以下的基团：
■
任选地被1
‑
3个独立地选自C1‑
C6烷基的基团取代的C3‑
C
10
环烷基，
■
任选地被1
‑
3个独立地选自以下的基团取代的C6‑
C
10
芳基：
○
卤素，
○
C1‑
C6烷基，
○
N(R
N
)2，以及
○
任选地被1
‑
3个独立地选自羟基的基团取代的3至10元杂环基，
■
任选地被1
‑
3个独立地选自以下的基团取代的3至11元杂环基：
○
氧代，
○
N(R
N
)2，
○
任选地被1
‑
4个独立地选自以下的基团取代的C1‑
C9烷基：
◆
氧代，
◆
卤素，
◆
羟基，
◆
N(R
N
)2，
◆‑
SO2‑
(C1‑
C6烷基)，
◆
任选地被1
‑
3个独立地选自卤素、C6‑
C
10
芳基的基团取代的C1‑
C6烷氧基，
◆
任选地被1
‑
3个独立地选自羟基、卤素、氰基、C1‑
C6烷基(任选地被1
‑
3个独立地选自氧代和C1‑
C6烷氧基的基团取代)、C1‑
C6烷氧基(任选地被1
‑
3个独立地选自C6‑
C
10
芳基的基团取代)、
‑
(O)0‑1‑
(C1‑
C6氟烷基)和C6‑
C
10
芳基(任选地被1
‑
3个独立地选自C1‑
C6烷氧基的基团取代)的基团取代的C6‑
C
10
芳基，
◆
任选地被1
‑
4个独立地选自羟基、卤素、N(R
N
)2、C1‑
C6烷基(任选地被1
‑
3个独立地选自氧代、羟基和C1‑
C6烷氧基的基团取代)、C1‑
C6氟烷基和C6‑
C
10
芳基的基团取代的
‑
(O)0‑1‑
(C3‑
C
10
环烷基)，
◆
任选地被1
‑
3个独立地选自氧代、C1‑
C6烷基(任选地被1
‑
3个独立地选自C6‑
C
10
芳基(任选地被1
‑
3个独立地选自卤素的基团取代)的基团取代)、C1‑
C6烷氧基、C3‑
C
10
环烷基和R
N
的基团取代的3至10元杂环基，
◆
任选地被1
‑
3个独立地选自C6‑
C
10
芳基(任选地被1
‑
3个独立地选自卤素的基团取代)和C1‑
C6烷基的基团取代的
‑
O
‑
(5至12元杂芳基)，以及
◆
任选地被1
‑
3个独立地选自羟基、氧代、N(R
N
)2、C1‑
C6烷基(任选地被1
‑
3个独立地选自氰基的基团取代)、C1‑
C6烷氧基、
‑
(O)0‑1‑
(C1‑
C6氟烷基)、
‑
O
‑
(C6‑
C
10
芳基)和C3‑
C
10
环烷基的基团取代的5至10元杂芳基，
○
任选地被1
‑
4个独立地选自卤素、C1‑
C6烷基和C1‑
C6氟烷基的基团取代的C3‑
C
12
环烷基，
○
C6‑
C
10
芳基，
○
3至10元杂环基，以及
○
任选地被1
‑
3个独立地选自C1‑
C6烷氧基、C1‑
C6氟烷基和N(R
N
)2的基团取代的5至10元杂芳基，以及
■
任选地被1
‑
3个独立地选自C1‑
C6烷基(任选地被C6‑
C
10
芳基取代)和C1‑
C6氟烷基的基团取代的5至12元杂芳基。2.一种式Ia化合物：其互变异构体、所述化合物或所述互变异构体的氘化衍生物、或前述任一者的药学上可接受的盐，其中环A、环B、W1、W2、Z、L1、L2、R3、R4、R5和R
F
如根据权利要求1所述的那样定义。3.一种式IIa化合物：
其互变异构体、所述化合物或所述互变异构体的氘化衍生物、或前述任一者的药学上可接受的盐，其中环B、W1、W2、Z、L1、L2、R3、R4、R5和R
F
如根据权利要求1所述的那样定义。4.一种式IIb化合物：其互变异构体、所述化合物或所述互变异构体的氘化衍生物、或前述任一者的药学上可接受的盐，其中环A、W1、W2、Z、L1、L2、R3、R4、R5和R
F
如根据权利要求1所述的那样定义。5.一种式III化合物：其互变异构体、所述化合物或所述互变异构体的氘化衍生物、或前述任一者的药学上可接受的盐，其中W1、W2、Z、L1、L2、R4、R5和R
F
如根据权利要求1所述的那样定义。6.一种式IV化合物：
其互变异构体、所述化合物或所述互变异构体的氘化衍生物、或前述任一者的药学上可接受的盐，其中Z、L1、L2、R4、R5和R
F
如根据权利要求1所述的那样定义。7.一种式V化合物：其互变异构体、所述化合物或所述互变异构体的氘化衍生物、或前述任一者的药学上可接受的盐，其中Z、L1、L2、R4、R5和R
F
如根据权利要求1所述的那样定义。8.一种式VI化合物：其互变异构体、所述化合物或所述互变异构体的氘化衍生物、或前述任一者的药学上可接受的盐，其中L1、R4、R5和R
F
如根据权利要求1所述的那样定义。9.根据权利要求1至8中任一项所述的化合物、互变异构体、氘化衍生物或药学上可接受的盐，其选自式I、Ia、IIa、IIb、III、IV、V、Va、Vb和VI中的任一者的化合物、其互变异构体、这些化合物和互变异构体的氘化衍生物和前述任一者的药学上可接受的盐。10.根据权利要求1至9中任一项所述的化合物、互变异构体、氘化衍生物或药学上可接受的盐，其选自化合物1
‑
371(表13、14和15)、化合物372
‑
385(表12)、化合物386
‑
426(表24)、其互变异构体、这些化合物和互变异构体的氘化衍生物和前述任一者的药学上可接受的盐。11.一种药物组合物，其包括根据权利要求1至10中任一项所述的化合物、互变异构体、氘化衍生物或药学上可接受的盐和药学上可接受的载体。12.根据权利要求11所述的药物组合物，其进一步包括一种或多种另外的治疗剂。13.根据权利要求12所述的药物组合物，其中所述一种或多种另外的治疗剂选自CFTR
调节剂。14.根...

【专利技术属性】
技术研发人员：J，
申请(专利权)人：弗特克斯药品有限公司，
类型：发明
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