【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】作为髓系细胞白血病1(MCL
‑
1)蛋白抑制剂的螺
‑
磺酰胺衍生物
[0001]相关申请的交叉引用
[0002]本申请要求于2020年5月13日提交的美国临时专利申请第63/024,110号的优先权权益，所述专利申请的全部内容通过引用并入本文。
[0003]本公开涉及MCL
‑
1抑制剂及其使用方法。
技术介绍
[0004]细胞凋亡(程序性细胞死亡)是胚胎发育和正常组织稳态所需的高度保守的细胞过程(AshkenaziA.等人,Nat.Rev.DrugDiscov.2017,16,273
‑
284)。凋亡型细胞死亡涉及形态学变化，例如细胞核凝聚、DNA片段化以及生物化学现象如胱天蛋白酶的活化，这会对细胞的关键结构组分造成损害，从而导致其解体和死亡。细胞凋亡过程的调控是复杂的，并且涉及若干细胞内信号通路的激活或阻遏(CoryS.等人,Nature ReviewCancer 2002,2,647
‑
656；ThomasL.W.等人,FEBSLett.2010,584,2981
‑
2989；AdamsJ.M.等人,Oncogene 2007,26,1324
‑
1337)。
[0005]Bcl
‑
2蛋白家族，包括促凋亡和抗凋亡成员，在凋亡过程的调控中起关键作用(YouleR.J.等人,Nat.Rev.Mol.CellBiol.2008,9,47
‑>59；KellyG.L.等人,Adv.CancerRes.2011,111,39
‑
96)。Bcl
‑
2、Bcl
‑
XL、Bcl
‑
W、Mcl
‑
1和A1是抗凋亡蛋白，并且它们共享共同的BH区。相比之下，促凋亡家族成员分为两组。多区域促凋亡蛋白，如Bax、Bak和Bok，通常被认为具有BH1
‑
3区，而仅BH3蛋白被认为仅在BH3区中具有同源性。仅BH3蛋白的成员包括Bad、Bim、Bid、Noxa、Puma、Bik/Blk、Bmf、Hrk/DP5、Beclin
‑
1和Mule(XuG.等人,Bioorg.Med.Chem.2017,25,5548
‑
5556；Hardwick J.M.等人,Cell.2009,138,404；Reed J.C.,Cell Death Differ.2018,25,3
‑
6；Kang M.H.等人,Clin Cancer Res 2009,15,1126
‑
1132)。促凋亡成员(如BAX和BAK)在激活后在线粒体外膜中形成同源寡聚体，导致孔形成和线粒体内容物的逸出，这是触发细胞凋亡的一步。Bcl
‑
2家族的抗凋亡成员(如Bcl
‑
2、Bel
‑
XL和Mcl
‑
1)阻断BAX和BAK的活性。在正常细胞中，这个过程受到严格调控。异常细胞可以使这个过程失调以避免细胞死亡。癌细胞可以实现这一目标的方法之一是上调Bcl
‑
2蛋白家族的抗凋亡成员。抗凋亡Bcl
‑
2家族蛋白的过表达或上调提高了癌细胞的存活率并导致对多种抗癌疗法的抗性。
[0006]负责凋亡信号传导的蛋白质的异常表达或功能导致了众多人类病变，包括自身免疫疾病、神经变性(如帕金森病、阿尔茨海默病和局部缺血)、炎性疾病、病毒感染和癌症(如结肠癌、乳腺癌、小细胞肺癌、非小细胞肺癌、膀胱癌、卵巢癌、前列腺癌、慢性淋巴性白血病、淋巴瘤、骨髓瘤、急性髓系白血病、胰腺癌等)(Hanahan D.等人,Cell 2000,100.57
‑
70)。在此，靶向关键细胞凋亡调控剂以用于癌症治疗具有前瞻性(Kale J.等人,Cell Death Differ.2018,25,65
‑
80；Vogler M.等人,Cell Death Differ.2009,16,360
‑
367)。
[0007]通过过表达这些促存活蛋白中的一种或多种，癌细胞可以逃避正常生理过程的消除，从而获得存活优势。髓系细胞白血病
‑
1(Mcl
‑
1)是促存活Bcl
‑
2蛋白家族的成员。Mcl
‑
1具有对胚胎发育以及所有造血谱系和祖细胞群体的存活至关重要的独特特性。Mcl
‑
1是人类癌症中最常见的基因畸变之一并且在许多肿瘤类型中高度表达。人类癌症中的Mcl
‑
1过表达与高肿瘤等级和较差的存活率相关(Beroukhim R.等人,Nature 2010,463,899
‑
905)。Mcl
‑
1过表达可防止癌细胞发生程序性细胞死亡(细胞凋亡)，从而使细胞在广泛的遗传损伤下仍能存活。此外，其扩增与对多种抗肿瘤发生剂的固有和获得性耐药相关，所述抗肿瘤发生剂包括化学治疗剂如微管结合剂、太平洋紫杉醇(paclitaxel)和吉西他滨(gemcitabine)，以及凋亡诱导剂如TRAIL、Bcl
‑
2抑制剂、维奈托克(venetoclax)和Bcl
‑
2/Bcl
‑
XL双重抑制剂纳维托克(navitoclax)。不仅特异性靶向Mcl
‑
1的基因沉默方法绕过了这种抗性表型，而且某些癌细胞类型经常响应于Mcl
‑
1沉默而发生细胞死亡，这表明存活依赖于Mcl
‑
1。因此，对于癌症治疗，抑制Mcl
‑
1功能的方法引起了相当大的关注(Wertz I.E等人,Nature 2011,471,110
‑
114；Zhang B.等人,Blood 2002,99,1885
‑
1893)。
技术实现思路
[0008]本公开还涉及N,N
‑
二甲基氨基甲酸[(3R,6R,7S,8E,22S)
‑
6'
‑
氯
‑
12,12
‑
二甲基
‑
13,15,15
‑
三氧代
‑
螺[11,20
‑
二氧杂
‑
15
‑
硫杂
‑
1,14
‑
二氮杂四环[14.7.2.03,6.019,24]‑
二十五碳
‑
8,16,18,24
‑
四烯
‑
22,1'
‑
四氢化萘]‑7‑
基]酯(即式I化合物)的结晶形式，
[0009][0010]本公开还涉及含有此类形式的药物组合物，并且本文档来自技高网...
【技术保护点】
【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】1.一种式I化合物的结晶形式：2.如权利要求1所述的结晶形式，其中所述结晶形式是式I
‑
形式1。3.如权利要求1或权利要求2所述的结晶形式，其特征在于基本上如图1所示的X射线粉末衍射图。4.如权利要求1
‑
3中任一项所述的结晶形式，其特征在于在λ＝1.54埃(Cu Kα)下在2θ标度上的11.2、13.9、17.1、17.7和20.8度
±
0.2度2θ处包括峰的X射线粉末衍射图。5.如前述权利要求中任一项所述的结晶形式，其特征在于在λ＝1.54埃(Cu Kα)下在2θ标度上的13.9、17.1、17.7、20.8和21.9度
±
0.2度2θ处包括峰的X射线粉末衍射图。6.如前述权利要求中任一项所述的结晶形式，其特征在于在λ＝1.54埃(Cu Kα)下在2θ标度上的11.2、13.9、17.1、17.7、20.8、21.9和25.0度
±
0.2度2θ处包括峰的X射线粉末衍射图。7.如前述权利要求中任一项所述的结晶形式，其特征在于在λ＝1.54埃(Cu Kα)下在2θ标度上的9.4、11.2、13.9、17.1、17.7、20.8、21.9、25.0和27.8度
±
0.2度2θ处包括峰的X射线粉末衍射图。8.如前述权利要求中任一项所述的结晶形式，其特征在于在λ＝1.54埃(Cu Kα)下在2θ标度上的9.4、11.2、13.9、17.1、17.7、20.8、21.9、25.0和27.8度
±
0.2度2θ处包括峰的X射线粉末衍射图。9.如前述权利要求中任一项所述的结晶形式，其特征在于当以10℃/min的速率加热时基本上如图2所示的差示扫描量热法(DSC)热谱图。10.如前述权利要求中任一项所述的结晶形式，其特征在于当以10℃/min的速率加热时在约81℃处包括吸热峰的差示扫描量热法(DSC)热谱图。11.如前述权利要求中任一项所述的结晶形式，其特征在于当以20℃/min的速率加热时基本上如图3所示的热重分析曲线。12.如权利要求1所述的结晶形式，其中所述结晶形式是式I
‑
形式II。13.如权利要求1或权利要求12所述的结晶形式，其特征在于基本上如图6所示的X射线粉末衍射图。14.如权利要求1或12
‑
13中任一项所述的结晶形式，其特征在于在λ＝1.54埃(Cu Kα)下在2θ标度上的9.2、21.7和30.5度
±
0.2度2θ处包括峰的X射线粉末衍射图。15.如权利要求1或12
‑
14中任一项所述的结晶形式，其特征在于在λ＝1.54埃(Cu Kα)下在2θ标度上的17.4、18.1、19.3、19.8和30.5度
±
0.2度2θ处包括峰的X射线粉末衍射图。16.如权利要求1或12
‑
15中任一项所述的结晶形式，其特征在于在λ＝1.54埃(Cu Kα)下在2θ标度上的12.6、17.4、18.1、19.3、19.8、21.7、28.6和30.5度
±
0.2度2θ处包括峰的X
射线粉末衍射图。17.如权利要求1或12
‑
16中任一项所述的结晶形式，其特征在于在λ＝1.54埃(Cu Kα)下在2θ标度上的9.2、12.6、17.4、18.1、19.3、19.8、21.7、28.6、30.5和34.9度
±
0.2度2θ处包括峰的X射线粉末衍射图。18.如权利要求1或12
‑
17中任一项所述的结晶形式，其特征在于在λ＝1.54埃(Cu Kα)下在2θ标度上的9.2、12.6、17.4、18.1、19.3、19.8、21.7、28.6、30.5和34.9度
±
0.2度2θ中的一者或多者处包括峰的X射线粉末衍射图。19.如权利要求1或12
‑
18中任一项所述的结晶形式，其特征在于当以10℃/min的速率加热时基本上如图7所示的差示扫描量热法(DSC)热谱图。20.如权利要求1或12
‑
19中任一项所述的结晶形式，其特征在于当以10℃/min的速率加热时在约68℃处包括吸热峰的差示扫描量热法(DSC)热谱图。21.如权利要求1或12
‑
20中任一项所述的结晶形式，其特征在于当以10℃/min的速率加热时在约92℃处包括吸热峰的差示扫描量热法(DSC)热谱图。22.一种式I化合物的药学上可接受的盐23.如权利要求22所述的药学上可接受的盐，其中所述盐是如式IA所示的胆碱盐，24.一种如权利要求23所述的药学上可接受的盐的结晶形式。25.如权利要求24所述的结晶形式，其特征在于基本上如图8所示的X射线粉末衍射图。26.如权利要求24或权利要求25所述的结晶形式，其特征在于在λ＝1.54埃(Cu Kα)下在2θ标度上的19.4和20.0度
±
0.2度2θ处包括峰的X射线粉末衍射图。27.如权利要求24或权利要求25所述的结晶形式，其特征在于在λ＝1.54埃(Cu Kα)下在2θ标度上的18.5、19.4、20.0和22.6度
±
0.2度2θ处包括峰的X射线粉末衍射图。28.如权利要求24或权利要求25所述的结晶形式，其特征在于在λ＝1.54埃(Cu Kα)下在2θ标度上的13.3、18.5、19.4、20.0、22.6和24.7度
±
0.2度2θ处包括峰的X射线粉末衍射图。29.如权利要求24或权利要求25所述的结晶形式，其特征在于在λ＝1.54埃(Cu Kα)下
在2θ标度上的9.9、13.3、18.5、19.4、20.0、22.6和24.7度
±
0.2度2θ处包括峰的X射线粉末衍射图。30.如权利要求24或权利要求25所述的结晶形式，其特征在于在λ＝1.54埃(Cu Kα)下在2θ标度上的9.9、13.3、18.5、19.4、20.0、22.6和24.7度
±
0.2度2θ中的一者或多者处包括峰的X射线粉末衍射图。31.如权利要求24至30中任一项所述的结晶形式，其特征在于当以10℃/min的速率加热时基本上如图9所示的差示扫描量热法(DSC)热谱图。32.如权利要求24至31中任一项所述的结晶形式，其特征在于当以10℃/min的速率加热时在约158℃处包括吸热峰的差示扫描量热法(DSC)热谱图。33.如权利要求24至32中任一项所述的结晶形式，其特征在于当以20℃/min的速率加热时基本上如图10所示的热重分析曲线。34.如权利要求22所述的药学上可接受的盐，其中所述盐是如式IB所示的苄星盐，35.一种如权利要求34所述的药学上可接受的盐的结晶形式。36.如权利要求35所述的结晶形式，其特征在于基本上如图12所示的X射线粉末衍射图。37.如权利要求35或权利要求36所述的结晶形式，其特征在于在λ＝1.54埃(Cu Kα)下在2θ标度上的5.8和18.2度
±
0.2度2θ处包括峰的X射线粉末衍射图。38.如权利要求35或权利要求36所述的结晶形式，其特征在于在λ＝1.54埃(Cu Kα)下在2θ标度上的5.8、16.6、18.2和20.7度
±
0.2度2θ处包括峰的X射线粉末衍射图。39.如权利要求35或权利要求36所述的结晶形式，其特征在于在λ＝1.54埃(Cu Kα)下在2θ标度上的5.8、12.6、16.6、18.2和20.7度
±
0.2度2θ处包括峰的X射线粉末衍射图。40.如权利要求35或权利要求36所述的结晶形式，其特征在于在λ＝1.54埃(Cu Kα)下在2θ标度上的5.8、12.6、16.6、18.2、20.7和22.2度
±
0.2度2θ处包括峰的X射线粉末衍射图。41.如权利要求35或权利要求36所述的结晶形式，其特征在于在λ＝1.54埃(Cu Kα)下在2θ标度上的5.8、12.6、16.6、18.2、20.7和22.2度
±
0.2度2θ中的一者或多者处包括峰的X射线粉末衍射图。42.如权利要求35至41中任一项所述的结晶形式，其特征在于当以10℃/min的速率加热时基本上如图13所示的差示扫描量热法(DSC)热谱图。43.如权利要求35至42中任一项所述的结晶形式，其特征在于当以10℃/min的速率加热时在约112℃处包括吸热峰的差示扫描量热法(DSC)热谱图。44.如权利要求35至43中任一项所述的结晶形式，其特征在于当以20℃/min的速率加
热时基本上如图14所示的热重分析曲线。45.如权利要求22所述的药学上可接受的盐，其中所述盐是式IC所示的咪唑盐：46.一种如权利要求45所述的药学上可接受的盐的结晶形式。47.如权利要求46所述的结晶形式，其特征在于基本上如图16所示的X射线粉末衍射图。48.如权利要求46或权利要求47所述的结晶形式，其特征在于在λ＝1.54埃(Cu Kα)下在2θ标度上的14.1和17.0度
±
0.2度2θ处包括峰的X射线粉末衍射图。49.如权利要求46或权利要求47所述的结晶形式，其特征在于在λ＝1.54埃(Cu Kα)下在2θ标度上的14.1、17.0、17.9、18.8和20.6度
±
0.2度2θ处包括峰的X射线粉末衍射图。50.如权利要求46或权利要求47所述的结晶形式，其特征在于在λ＝1.54埃(Cu Kα)下在2θ标度上的14.1、17.0、17.9、18.8、20.6、22.0、22.9和23.8度
±
0.2度2θ处包括峰的X射线粉末衍射图。51.如权利要求46或权利要求47所述的结晶形式，其特征在于在λ＝1.54埃(Cu Kα)下在2θ标度上的6.5、7.0、14.1、17.0、17.9、18.8、20.6、22.0、22.9和23.8度
±
0.2度2θ处包括峰的X射线粉末衍射图。52.如权利要求46或权利要求47所述的结晶形式，其特征在于在λ＝1.54埃(Cu Kα)下在2θ标度上的6.5、7.0、14.1、17.0、17.9、18.8、20.6、22.0、22.9、23.8、24.4和26.5度
±
0.2度2θ中的一者或多者处包括峰的X射线粉末衍射图。53.如权利要求46至52中任一项所述的结晶形式，其特征在于当以10℃/min的速率加热时基本上如图17所示的差示扫描量热法(DSC)热谱图。54.如权利要求46至53中任一项所述的结晶形式，其特征在于当以10℃/min的速率加热时在约135℃处包括吸热峰的差示扫描量热法(DSC)热谱图。55.如权利要求46至54中任一项所述的结晶形式，其特征在于当以20℃/min的速率加热时基本上如图18所示的热重分析曲线。56.如权利要求22所述的药学上可接受的盐，其中所述盐是式ID所示的哌嗪盐，
57.一种如权利要求56所述的药学上可接受的盐的结晶形式。58.如权利要求57所述的结晶形式，其中所述形式是结晶形式1。59.如权利要求58所述的结晶形式，其特征在于基本上如图20所示的X射线粉末衍射图。60.如权利要求58或权利要求59所述的结晶形式，其特征在于在λ＝1.54埃(Cu Kα)下在2θ标度上的7.1、12.2和14.8度
±
0.2度2θ处包括峰的X射线粉末衍射图。61.如权利要求58或权利要求59所述的结晶形式，其特征在于在λ＝1.54埃(Cu Kα)下在2θ标度上的7.1、12.2、14.8、16.0、17.9和19.7度
±
0.2度2θ处包括峰的X射线粉末衍射图。62.如权利要求58或权利要求59所述的结晶形式，其特征在于在λ＝1.54埃(Cu Kα)下在2θ标度上的7.1、12.2、14.8、16.0、17.9、19.7和20.5度
±
0.2度2θ处包括峰的X射线粉末衍射图。63.如权利要求58或权利要求59所述的结晶形式，其特征在于在λ＝1.54埃(Cu Kα)下在2θ标度上的7.1、12.2、14.8、16.0、17.9、19.7、20.5和22.8度
±
0.2度2θ处包括峰的X射线粉末衍射图。64.如权利要求58或权利要求59所述的结晶形式，其特征在于在λ＝1.54埃(Cu Kα)下在2θ标度上的7.1、12.2、14.8、16.0、17.9、19.7、20.5和22.8度
±
0.2度2θ中的一者或多者处包括峰的X射线粉末衍射图。65.如权利要求58至64中任一项所述的结晶形式，其特征在于当以10℃/min的速率加热时基本上如图21所示的差示扫描量热法(DSC)热谱图。66.如权利要求58至65中任一项所述的结晶形式，其特征在于当以10℃/min的速率加热时在约160℃处包括吸热峰的差示扫描量热法(DSC)热谱图。67.如权利要求58至66中任一项所述的结晶形式，其特征在于当以20℃/min的速率加热时基本上如图22所示的热重分析曲线。68.如权利要求57所述的结晶形式，其中所述形式是结晶形式2。69.如权利要求68所述的结晶形式，其特征在于基本上如图20A所示的X射线粉末衍射图。70.如权利要求68或权利要求69所述的结晶形式，其特征在于在λ＝1.54埃(Cu Kα)下在2θ标度上的16.5和17.8度
±
0.2度2θ处包括峰的X射线粉末衍射图。71.如权利要求68或权利要求69所述的结晶形式，其特征在于在λ＝1.54埃(Cu Kα)下在2θ标度上的5.5、6.2、8.6、14.0、16.5和17.8度
±
0.2度2θ处包括峰的X射线粉末衍射图。
72.如权利要求68或权利要求69所述的结晶形式，其特征在于在λ＝1.54埃(Cu Kα)下在2θ标度上的16.5、17.8、19.1、20.5、22.1和23.0度
±
0.2度2θ处包括峰的X射线粉末衍射图。73.如权利要求68或权利要求69所述的结晶形式，其特征在于在λ＝1.54埃(Cu Kα)下在2θ标度上的5.5、6.2、8.6、14.0、16.5、17.8、19.1、20.5、22.1和23.0度
±
0.2度2θ处包括峰的X射线粉末衍射图。74.如权利要求68或权利要求69所述的结晶形式，其特征在于在λ＝1.54埃(Cu Kα)下在2θ标度上的5.5、6.2、8.6、14.0、16.5、17.8、19.1、20.5、22.1和23.0度
±
0.2度2θ中的一者或多者处包括峰的X射线粉末衍射图。75.如权利要求68至74中任一项所述的结晶形式，其特征在于当以10℃/min的速率加热时基本上如图21A所示的差示扫描量热法(DSC)热谱图。76.如权利要求68至75中任一项所述的结晶形式，其特征在于当以10℃/min的速率加热时在约143℃...
【专利技术属性】
技术研发人员：锦聪，
申请(专利权)人：普莱鲁德疗法有限公司，
类型：发明
国别省市：
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