CDK抑制剂及其作为药物的用途制造技术

本公开部分涉及CDK抑制剂、包含其的药物组合物，以及它们的使用和制备方法。以及它们的使用和制备方法。

CDK inhibitors and their use as drugs

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】Des18(20):2883
‑
2890)。实际上，已经开发了几种CDK9抑制剂，其在临床前模型中表现出有希望的抗癌活性，并且已经进入临床(Boffo,S.等人(2018).“CDK9 inhibitors in acute myeloid leukemia.”J Exp Clin Cancer Res 37(1):36)。有趣的是，最近的一项研究发现，CDK9抑制也能重新激活表观遗传学沉默的肿瘤抑制基因，增加了另一系列支持靶向CDK9进行癌症治疗的证据(Zhang,H.等人，(2018).“Targeting CDK9 Reactivates Epigenetically Silenced Genes in Cancer.”Cell 175(5):1244
‑
1258.e1226)。

技术实现思路

[0007]本公开涉及式(I)或式(II)的化合物，
[0008][0009]或其药学上可接受的盐或溶剂化物；
[0010]其中
[0011]X1、X2和X3各自独立地为N或CR3；
[0012]A1为N或C
‑
R4；
[0013]B1为C
‑
R6R7、N
‑
R5、O或S；
[0014]A2为N
‑
R8、S或O；
[0015]B2为C
‑
R9或N；
[0016]R1选自C1‑6烷基、C1‑6烷氧基、C2‑6烯基、C2‑6炔基、C6‑
10
芳基、C3‑
10
环烷基、5
‑
14元杂芳基、4
‑
10元杂环烷基、C6‑
10
芳基
‑
C1‑4烷基、C3‑
10
环烷基C1‑4烷基、(5
‑
14元杂芳基)
‑
C1‑4烷基和(4
‑
14元杂环烷基)
‑
C1‑4烷基；
[0017]其中R1任选地被1、2、3、4、5、6、7或8个独立选择的R
b
取代基取代；
[0018]R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8和R9各自独立地选自H、D、卤基、氧代基、C1‑6烷基、C1‑6烷氧基、C2‑6烯基、C2‑6炔基、C1‑6卤代烷基、C1‑6卤代烷氧基、C6‑
10
芳基、C3‑
10
环烷基、5
‑
10元杂芳基、4
‑
14元杂环烷基、C6‑
10
芳基
‑
C1‑4烷基、C3‑
10
环烷基、C1‑4烷基、(5
‑
14元杂芳基)
‑
C1‑4烷基、(4
‑
14元杂环烷基)
‑
C1‑4烷基、CN、NO2、OR
a1
、SR
a1
、NHOR
a1
、C(O)R
a1
、C(O)NR
a1
R
a1
、C(O)OR
a1
、OC(O)R
a1
、OC(O)NR
a1
R
a1
、NHR
a1
、NR
a1
R
a1
、NR
a1
C(O)R
a1
、NR
a1
C(O)OR
a1
、NR
a1
C(O)NR
a1
R
a1
、C(＝NR
a1
)R
a1
、C(＝NR
a1
)NR
a1
R
a1
、NR
a1
C(＝NR
a1
)NR
a1
R
a1
、NR
a1
C(＝NOH)NR
a1
R
a1
、NR
a1
C(＝NCN)NR
a1
R
a1
、NR
a1
S(O)R
a1
、NR
a1
S(O)2R
a1
、NR
a1
S(O)2NR
a1
R
a1
、S(O)R
a1
、S(O)NR
a1
R
a1
S(O)2R
a1
、SF5、P(O)R
a1
R
a1
、P(O)(OR
a1
)(OR
a1
)、B(OR
a1
)2和S(O)2NR
a1
R
a1
；
[0019]其中当R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8或R9为C1‑6烷基、C1‑6烷氧基、C2‑6烯基、C2‑6炔基、C6‑
10
芳基、C3‑
10
环烷基、5
‑
10元杂芳基、4
‑
14元杂环烷基、C6‑
10
芳基
‑
C1‑4烷基、C3‑
10
环烷基
‑
C1‑4烷基、(5
‑
14元杂芳基)
‑
C1‑4烷基或(4
‑
14元杂环烷基)
‑
C1‑4烷基时，则R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8或R9任选地被1、2、3、4或5个独立选择的R
b
取代基取代；
[0020]或者R4和R5与它们所连接的原子一起形成任选地被1、2、3、4或5个独立选择的R
b
取代基取代的5元、6元或7元杂环烷基环；
[0021]或者R6和R7与它们两者所连接的碳原子一起形成C3‑
C7螺环；
[0022]或者R8和R9与它们所连接的原子一起形成任选地被1、2、3、4或5个独立选择的R
b
取代基取代的5元、6元或7元杂环烷基环；
[0023]每个R
a1
独立地选自H、D、C1‑6烷基、C1‑4卤代烷基、C2‑6烯基、C2‑6炔基、C6‑
10
芳基、C3‑
10
环烷基、5
‑
10元杂芳基、4
‑
14元杂环烷基、C6‑
10
芳基
‑
C1‑4烷基、C3‑
10
环烷基
‑
C1‑4烷基、(5
‑
10元杂芳基)
‑
C1‑4烷基和(4
‑
14元杂环烷基)
‑
C1‑4烷基；
[0024]其中当R
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【技术保护点】

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】1.一种具有式(I)或式(II)的化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物：其中X1、X2和X3各自独立地为N或CR3；A1为N或C
‑
R4；B1为C
‑
R6R7、N
‑
R5、O或S；A2为N
‑
R8、S或O；B2为C
‑
R9或N；R1选自C1‑6烷基、C1‑6烷氧基、C2‑6烯基、C2‑6炔基、C6‑
10
芳基、C3‑
10
环烷基、5
‑
14元杂芳基、4
‑
10元杂环烷基、C6‑
10
芳基
‑
C1‑4烷基、C3‑
10
环烷基
‑
C1‑4烷基、(5
‑
14元杂芳基)
‑
C1‑4烷基和(4
‑
14元杂环烷基)
‑
C1‑4烷基；其中R1任选地被1、2、3、4、5、6、7或8个独立选择的R
b
取代基取代；R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8和R9各自独立地选自H、D、卤基、氧代基、C1‑6烷基、C1‑6烷氧基、C2‑6烯基、C2‑6炔基、C1‑6卤代烷基、C1‑6卤代烷氧基、C6‑
10
芳基、C3‑
10
环烷基、5
‑
10元杂芳基、4
‑
14元杂环烷基、C6‑
10
芳基
‑
C1‑4烷基、C3‑
10
环烷基
‑
C1‑4烷基、(5
‑
14元杂芳基)
‑
C1‑4烷基、(4
‑
14元杂环烷基)
‑
C1‑4烷基、CN、NO2、OR
a1
、SR
a1
、NHOR
a1
、C(O)R
a1
、C(O)NR
a1
R
a1
、C(O)OR
a1
、OC(O)R
a1
、OC(O)NR
a1
R
a1
、NHR
a1
、NR
a1
R
a1
、NR
a1
C(O)R
a1
、NR
a1
C(O)OR
a1
、NR
a1
C(O)NR
a1
R
a1
、C(＝NR
a1
)R
a1
、C(＝NR
a1
)NR
a1
R
a1
、NR
a1
C(＝NR
a1
)NR
a1
R
a1
、NR
a1
C(＝NOH)NR
a1
R
a1
、NR
a1
C(＝NCN)NR
a1
R
a1
、NR
a1
S(O)R
a1
、NR
a1
S(O)2R
a1
、NR
a1
S(O)2NR
a1
R
a1
、S(O)R
a1
、S(O)NR
a1
R
a1
S(O)2R
a1
、SF5、P(O)R
a1
R
a1
、P(O)(OR
a1
)(OR
a1
)、B(OR
a1
)2和S(O)2NR
a1
R
a1
；其中当R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8或R9为C1‑6烷基、C1‑6烷氧基、C2‑6烯基、C2‑6炔基、C6‑
10
芳基、C3‑
10
环烷基、5
‑
10元杂芳基、4
‑
14元杂环烷基、C6‑
10
芳基
‑
C1‑4烷基、C3‑
10
环烷基
‑
C1‑4烷基、(5
‑
14元杂芳基)
‑
C1‑4烷基或(4
‑
14元杂环烷基)
‑
C1‑4烷基时，则R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8或R9任选地被1、2、3、4或5个独立选择的R
b
取代基取代；或者R4和R5与它们所连接的原子一起形成任选地被1、2、3、4或5个独立选择的R
b
取代基取代的5元、6元或7元杂环烷基环；或者R6和R7与它们两者所连接的碳原子一起形成C3‑
C7螺环；或者R8和R9与它们所连接的原子一起形成任选地被1、2、3、4或5个独立选择的R
b
取代基取代的5元、6元或7元杂环烷基环；每个R
a1
独立地选自H、D、C1‑6烷基、C1‑4卤代烷基、C2‑6烯基、C2‑6炔基、C6‑
10
芳基、C3‑
10
环烷基、5
‑
10元杂芳基、4
‑
14元杂环烷基、C6‑
10
芳基
‑
C1‑4烷基、C3‑
10
环烷基
‑
C1‑4烷基、(5
‑
10元杂芳基)
‑
C1‑4烷基和(4
‑
14元杂环烷基)
‑
C1‑4烷基；其中当R
a1
为C1‑6烷基、C2‑6烯基、C2‑6炔基、C6‑
10
芳基、C3‑
10
环烷基、5
‑
10元杂芳基、4
‑
14元
杂环烷基、C6‑
10
芳基
‑
C1‑4烷基、C3‑
10
环烷基
‑
C1‑4烷基、(5
‑
10元杂芳基)
‑
C1‑4烷基或(4
‑
14元杂环烷基)
‑
C1‑4烷基时，则R
a1
任选地被1、2、3、4或5个独立选择的R
d
取代基取代；每个R
b
取代基独立地选自D、卤基、氧代基、C1‑4烷基、C1‑6烷氧基、C1‑4卤代烷基、C1‑4卤代烷氧基、C6‑
10
芳基、C3‑
10
环烷基、5
‑
10元杂芳基、4
‑
14元杂环烷基、C6‑
10
芳基
‑
C1‑4烷基、C3‑
10
环烷基
‑
C1‑4烷基、(5
‑
10元杂芳基)
‑
C1‑4烷基、(4
‑
14元杂环烷基)
‑
C1‑4烷基、CN、OH、NH2、NO2、NHOR
c
、OR
c
、SR
c
、C(O)R
c
、C(O)NR
c
R
c
、C(O)OR
c
、OC(O)R
c
、OC(O)NR
c
R
c
、C(＝NR
c
)NR
c
R
c
、NR
c
C(＝NR
c
)NR
c
R
c
、NR
c
C(＝NOH)NR
c
R
c
、NR
c
C(＝NCN)NR
c
R
c
、SF5、P(O)R
c
R
c
、P(O)(OR
c
)(OR
c
)、NHR
c
、NR
c
R
c
、NR
c
C(O)R
c
、NR
c
C(O)OR
c
、NR
c
C(O)NR
c
R
c
、NR
c
S(O)R
c
、NR
c
S(O)(＝NR
c
)R
c
、NR
c
S(O)2R
c
、NR
c
S(O)2NR
c
R
c
、S(O)R
c
、S(O)NR
c
R
c
、S(O)2R
c
或S(O)2NR
c
R
c
；其中当R
b
为C1‑4烷基、C1‑6烷氧基、C1‑4卤代烷基、C1‑4卤代烷氧基、C6‑
10
芳基、C3‑
10
环烷基、5
‑
10元杂芳基、4
‑
14元杂环烷基、C6‑
10
芳基
‑
C1‑4烷基、C3‑
10
环烷基
‑
C1‑4烷基、(5
‑
10元杂芳基)
‑
C1‑4烷基或(4
‑
14元杂环烷基)
‑
C1‑4烷基时，则R
b
任选地被1、2或3个独立选择的R
d
取代基取代；每个R
c
独立地选自H、D、
‑
OH、C1‑6烷基、C1‑6烷氧基、C1‑4卤代烷基、C2‑6烯基、C2‑6炔基、C6‑
10
芳基、C3‑
10
环烷基、5
‑
10元杂芳基、4
‑
10元杂环烷基、C6‑
10
芳基
‑
C1‑4烷基、C3‑
10
环烷基
‑
C1‑4烷基、(5
‑
10元杂芳基)
‑
C1‑4烷基和(4
‑
10元杂环烷基)
‑
C1‑4烷基；其中当R
c
为C1‑6烷基、C2‑6烯基、C2‑6炔基、C6‑
10
芳基、C3‑
10
环烷基、5
‑
10元杂芳基、4
‑
10元杂环烷基、C6‑
10
芳基
‑
C1‑4烷基、C3‑
10
环烷基
‑
C1‑4烷基、(5
‑
10元杂芳基)
‑
C1‑4烷基或(4
‑
10元杂环烷基)
‑
C1‑4烷基时，则R
c
任选地被1、2、3、4或5个独立选择的R
f
取代基取代；每个R
f
独立地选自卤素、C1‑4烷基、C1‑4卤代烷基、C2‑6烯基、C2‑6炔基、C6‑
10
芳基、C3‑
10
环烷基、5
‑
10元杂芳基、4
‑
10元杂环烷基、C6‑
10
芳基
‑
C1‑4烷基、C3‑
10
环烷基
‑
C1‑4烷基、(5
‑
10元杂芳基)
‑
C1‑4烷基和(4
‑
10元杂环烷基)
‑
C1‑4烷基、卤基、CN、NHOR
g
、OR
g
、SR
g
、C(O)R
g
、C(O)NR
g
R
g
、C(O)OR
g
、OC(O)R
g
、OC(O)NR
g
R
g
、NHR
g
、NR
g
R
g
、NR
g
C(O)R
g
、NR
g
C(O)NR
g
R
g
、NR
g
C(O)OR
g
、C(＝NR
g
)NR
g
R
g
、NR
g
C(＝NR
g
)NR
g
R
g
、NR
g
C(＝NOH)NR
g
R
g
、NR
g
C(＝NCN)NR
g
R
g
、SF5、P(O)R
g
R
g
、P(O)(OR
g
)(OR
g
)、S(O)R
g
、S(O)NR
g
R
g
、S(O)2R
g
、NR
g
S(O)2R
g
、NR
g
S(O)2NR
g
R
g
和S(O)2NR
g
R
g
；其中当R
f
为C1‑4烷基、C1‑4卤代烷基、C2‑6烯基、C2‑6炔基、C6‑
10
芳基、C3‑
10
环烷基、5
‑
10元杂芳基、4
‑
10元杂环烷基、C6‑
10
芳基
‑
C1‑4烷基、C3‑
10
环烷基
‑
C1‑4烷基、(5
‑
10元杂芳基)
‑
C1‑4烷基和(4
‑
10元杂环烷基)
‑
C1‑4烷基时，则R
f
任选地被1、2、3、4或5个独立选择的R
n
取代基取代；每个R
n
独立地选自C1‑4烷基、C1‑4卤代烷基、卤基、CN、R
o
、NHOR
o
、OR
o
、SR
o
、C(O)R
o
、C(O)NR
o
R
o
、C(O)OR
o
、OC(O)R
o
、OC(O)NR
o
R
o
、NHR
o
、NR
o
R
o
、NR
o
C(O)R
o
、NR
o
C(O)NR
o
R
o
、NR
o
C(O)OR
o
、C(＝NR
o
)NR
o
R
o
、NR
o
C(＝NR
o
)NR
o
R
o
、NR
o
C(＝NOH)NR
o
R
o
、NR
o
C(＝NCN)NR
o
R
o
、SF5、P(O)R
o
R
o
、P(O)(OR
o
)(OR
o
)、S(O)R
o
、S(O)NR
o
R
o
、S(O)2R
o
、NR
o
S(O)2R
o
、NR
o
S(O)2NR
o
R
o
和S(O)2NR
o
R
o
；每个R
d
独立地选自D、氧代基、C1‑6烷基、C1‑6卤代烷基、卤基、C3‑
10
环烷基、C6‑
10
芳基、5
‑
10元杂芳基、4
‑
10元杂环烷基、C6‑
10
芳基
‑
C1‑4烷基、C3‑
10
环烷基
‑
C1‑4烷基、(5
‑
10元杂芳基)
‑
C1‑4烷基和(4
‑
10元杂环烷基)
‑
C1‑4烷基、CN、NH2、NHOR
e
、OR
e
、SR
e
、C(O)R
e
、C(O)NR
e
R
e
、C(O)OR
e
、OC(O)R
e
、OC(O)NR
e
R
e
、NHR
e
、NR
e
R
e
、NR
e
C(O)R
e
、NR
e
C(O)NR
e
R
e
、NR
e
C(O)OR
e
、C(＝NR
e
)NR
e
R
e
、NR
e
C(＝NR
e
)NR
e
R
e
、NR
e
C(＝NOH)NR
e
R
e
、NR
e
C(＝NCN)NR
e
R
e
、SF5、P(O)R
e
R
e
、P(O)(OR
e
)(OR
e
)、S(O)R
e
、S(O)NR
e
R
e
、S(O)2R
e
、NR
e
S(O)2R
e
、NR
e
S(O)2NR
e
R
e
和S(O)2NR
e
R
e
，其中当R
d
为C1‑6烷基、C3‑
10
环烷基、C6‑
10
芳基、5
‑
10元杂芳基、4
‑
10元杂环烷基、C6‑
10
芳基
‑
C1‑4烷基、C3‑
10
环烷基
‑
C1‑4烷基、(5
‑
10元杂芳基)
‑
C1‑4烷基或(4
‑
10元杂环烷基)
‑
C1‑4烷基时，则R
d
任选地被1、2或3个独立选择的R
f
取代基取代；每个R
e
独立地选自H、D、CN、C1‑6烷基、C1‑4卤代烷基、C2‑6烯基、C2‑6炔基、C6‑
10
芳基、C3‑
10
环烷基、5
‑
10元杂芳基、4
‑
10元杂环烷基、C6‑
10
芳基
‑
C1‑4烷基、C3‑
10
环烷基
‑
C1‑4烷基、(5
‑
10元杂芳基)
‑
C1‑4烷基和(4
‑
10元杂环烷基)
‑
C1‑4烷基，其中当R
e
为C1‑6烷基、C2‑6烯基、C2‑6炔基、C6‑
10
芳基、C3‑
10
环烷基、5
‑
10元杂芳基、4
‑
10元杂环烷基、C6‑
10
芳基
‑
C1‑4烷基、C3‑
10
环烷基
‑
C1‑4烷基、(5
‑
10元杂芳基)
‑
C1‑4烷基或(4
‑
10元杂环烷基)
‑
C1‑4烷基时，则R
e
任选地被1、2或3个独立选择的R
g
取代基取代；每个R
g
独立地选自H、D、C1‑6烷基、C1‑4卤代烷基、C2‑6烯基、C2‑6炔基、C6‑
10
芳基、C3‑
10
环烷基、5
‑
10元杂芳基、4
‑
10元杂环烷基、C6‑
10
芳基
‑
C1‑4烷基、C3‑
10
环烷基
‑
C1‑4烷基、(5
‑
10元杂芳基)
‑
C1‑4烷基和(4
‑
10元杂环烷基)
‑
C1‑4烷基，其中当R
g
为C1‑6烷基、C2‑6烯基、C2‑6炔基、C6‑
10
芳基、C3‑
10
环烷基、5
‑
10元杂芳基、4
‑
10元杂环烷基、C6‑
10
芳基
‑
C1‑4烷基、C3‑
10
环烷基
‑
C1‑4烷基、(5
‑
10元杂芳基)
‑
C1‑4烷基或(4
‑
10元杂环烷基)
‑
C1‑4烷基时，则R
g
任选地被1、2或3个独立选择的R
P
取代基取代；每个R
P
独立地选自C1‑4烷基、C1‑4卤代烷基、C2‑6烯基、C2‑6炔基、C6‑
10
芳基、C3‑
10
环烷基、5
‑
10元杂芳基、4
‑
10元杂环烷基、C6‑
10
芳基
‑
C1‑4烷基、C3‑
10
环烷基
‑
C1‑4烷基、(5
‑
10元杂芳基)
‑
C1‑4烷基和(4
‑
10元杂环烷基)
‑
C1‑4烷基、卤基、CN、NHOR
r
、OR
r
、SR
r
、C(O)R
r
、C(O)NR
r
R
r
、C(O)OR
r
、OC(O)R
r
、OC(O)NR
r
R
r
、NHR
r
、NR
r
R
r
、NR
r
C(O)R
r
、NR
r
C(O)NR
r
R
r
、NR
r
C(O)OR
r
、C(＝NR
r
)NR
r
R
r
、NR
r
C(＝NR
r
)NR
r
R
r
、NR
r
C(＝NOH)NR
r
R
r
、NR
r
C(＝NCN)NR
r
R
r
、SF5、P(O)R
r
R
r
、P(O)(OR
r
)(OR
r
)、S(O)R
r
、S(O)NR
r
R
r
、S(O)2R
r
、NR
r
S(O)2R
r
、NR
r
S(O)2NR
r
R
r
和S(O)2NR
r
R
r
；每个R
o
或R
r
独立地选自H、D、C1‑4烷基、C3‑6环烷基、C6‑
10
芳基、5或6元杂芳基、C1‑4卤代烷基、C2‑4烯基和C2‑4炔基，其中当R
o
或R
r
为C1‑4烷基、C3‑6环烷基、C6‑
10
芳基、5或6元杂芳基、C2‑4烯基和C2‑4炔基时，则R
o
或R
r
任选地被1、2或3个独立选择的R
q
取代基取代；每个R
q
独立地选自D、OH、CN、—COOH、NH2、卤基、C1‑6烷基、C1‑6卤代烷基、C1‑6烷氧基、C1‑6卤代烷氧基、C1‑4烷硫基、苯基、5
‑
6元杂芳基、C3‑6环烷基、4
‑
6元杂环烷基、—CONHR
12
、—NHC(O)R
12
、—OC(O)R
12
、—C(O)OR
12
、—C(O)R
12
、—SO2R
12
、—NHSO2R
12
、—SO2NHR
12
和NR
12
R
12
，其中当R
q
为C1‑6烷基、苯基、4
‑
6元杂环烷基或5
‑
6元杂芳基时，则R
q
任选地被OH、CN、—COOH、NH2、C1‑6烷氧基、C3‑6环烷基或4
‑
6元杂环烷基取代；并且每个R
12
独立地为C1‑6烷基。2.根据权利要求1所述的化合物，其中所述化合物具有下式或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中：
X1、X2和X3各自独立地为N或CR3；A1为N或C
‑
R4；B1为C
‑
R6R7、N
‑
R5；A2为N
‑
R8、S或O；B2为C
‑
R9；R1为任选地被1、2、3、4、5、6、7或8个独立选择的R
b
取代基取代的C3‑
10
环烷基或4
‑
10元杂环烷基；R2为H、D、OH、卤素、CN、C1‑6烷基、C3‑
10
环烷基、C1‑6烷氧基、C1‑6卤代烷基或4
‑
14元杂环烷基；R3为H、D、OH、卤素、CN、C1‑6烷基、C3‑
10
环烷基、C1‑6烷氧基、C1‑6卤代烷基或4
‑
14元杂环烷基；R4为H、D、C1‑6烷基、C1‑6烷氧基、C3‑6环烷基或4
‑
6元杂环烷基；R5为C1‑6烷基、C1‑6烷氧基、C3‑6环烷基或4
‑
6元杂环烷基；或者R4和R5与它们所连接的原子一起形成任选地被1、2、3、4或5个独立选择的R
b
取代基取代的5元、6元或7元杂环烷基环；R6为C1‑6烷基、C1‑6烷氧基、C3‑6环烷基或4
‑
6元杂环烷基；R7为C1‑6烷基、C1‑6烷氧基、C3‑6环烷基或4
‑
6元杂环烷基；或者R6和R7与它们两者所连接的碳原子一起形成C4‑7螺环；R8为C1‑6烷基、C1‑6烷氧基、C3‑6环烷基或4
‑
6元杂环烷基；并且R9为C1‑6烷基、C1‑6烷氧基、C3‑6环烷基或4
‑
6元杂环烷基；或者R8和R9与它们所连接的原子一起形成任选地被1、2、3、4或5个独立选择的R
b
取代基取代的5元或6元杂环烷基环；R
b
为C1‑4烷基、5
‑
10元杂芳基、4
‑
14元杂环烷基、NR
c
C(＝NR
c
)NR
c
R
c
、NR
c
C(＝NOH)NR
c
R
c
、NR
c
C(＝NCN)NR
c
R
c
、NR
c
C(O)R
c
、NR
c
C(O)OR
c
、NR
c
C(O)NR
c
R
c
、NR
c
S(O)R
c
、或NR
c
S(O)2R
c
、NR
c
S(O)2NR
c
R
c
；每个R
c
独立地为H、OH、C1‑6烷基、C1‑6烷氧基、C3‑
10
环烷基、4
‑
10元杂环烷基或(5
‑
10元杂芳基)
‑
C1‑4烷基；其中当R
c
为C1‑6烷基、C1‑6烷氧基、C3‑
10
环烷基、4
‑
10元杂环烷基或(5
‑
10元杂芳基)
‑
C1‑4烷基时，则R
c
任选地被1、2、3、4或5个独立选择的R
f
取代基取代；每个R
f
独立地是卤素、CN或OR
g
；并且每个R
g
独立地为H或C1‑6烷基。3.根据权利要求1所述的化合物，其中所述化合物具有下式：或其药学上可接受的盐或溶剂化物，
其中：X1、X2和X3各自独立地为N或CR3；A1为N或C
‑
R4；B1为C
‑
R6R7、N
‑
R5；A2为N
‑
R8、S或O；B2为C
‑
R9；R1为任选地被1、2、3、4、5、6、7或8个独立选择的R
b
取代基取代的C3‑
10
环烷基；R2为H、D、OH、卤素、CN、C1‑6烷基、C3‑
10
环烷基、C1‑6烷氧基或4
‑
14元杂环烷基；R3为H、D、OH、卤素、CN、C1‑6烷基、C3‑
10
环烷基、C1‑6烷氧基或4
‑
14元杂环烷基；R4为H、D、C1‑6烷基或C1‑6烷氧基；R5为C1‑6烷基或C1‑6烷氧基；或者R4和R5与它们所连接的原子一起形成任选地被1、2、3、4或5个独立选择的R
b
取代基取代的5元、6元或7元杂环烷基环；R6为C1‑6烷基；R7为C1‑6烷基；或者R6和R7与它们两者所连接的碳原子一起形成C4‑7螺环；R8为C1‑6烷基；并且R9为C1‑6烷基；或者R8和R9与它们所连接的原子一起形成任选地被1、2、3、4或5个独立选择的R
b
取代基取代的5元、6元或7元杂环烷基环；R
b
为C1‑4烷基、NR
c
C(＝NR
c
)NR
c
R
c
、NR
c
C(＝NOH)NR
c
R
c
、NR
c
C(＝NCN)NR
c
R
c
、NR
c
C(O)R
c
、NR
c
C(O)OR
c
、NR
c
C(O)NR
c
R
c
、NR
c
S(O)R
c
、NR
c
S(O)(＝NR
c
)R
c
、NR
c
S(O)2R
c
或NR
c
S(O)2NR
c
R
c
；每个R
c
独立地为H、C1‑6烷基、C1‑6烷氧基、C3‑
10
环烷基、4
‑
10元杂环烷基或(5
‑
10元杂芳基)
‑
C1‑4烷基；其中当R
c
为C1‑6烷基、C1‑6烷氧基、C3‑
10
环烷基、4
‑
10元杂环烷基或(5
‑
10元杂芳基)
‑
C1‑4烷基时，则R
c
任选地被1、2、3、4或5个独立选择的R
f
取代基取代；每个R
f
独立地为卤素、CN、C1‑4烷基或OR
g
；并且每个R
g
独立地为H或C1‑6烷基。4.根据权利要求1
‑
3中任一项所述的化合物，其中所述化合物具有下式或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中变量如权利要求1所定义。5.根据权利要求1
‑
4中任一项所述的化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中所述化合物具有式(III)的式，并且其中
(i)X1为N，X2为CR3，并且X3为CR3；(ii)X1为CR3，X2为N，并且X3为CR3；(iii)X1为CR3，X2为CR3，并且X3为N；(iv)X1为CR3，X2为CR3，并且X3为CR3；(v)X1为N，X2为CR3，并且X3为CR3；(vi)X1为CR3，X2为N，并且X3为CR3；(vii)X1为CR3，X2为CR3，并且X3为N；或者(vii)X1为CR3，X2为CR3，并且X3为CR3。6.根据权利要求1
‑
5中任一项所述的化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中每个R3独立地为H、OH、卤素、CN、C1‑6烷基、C3‑
10
环烷基、C1‑6烷氧基或4
‑
14元杂环烷基，优选Cl或F。7.根据权利要求1所述的化合物，其中所述化合物具有下式7.根据权利要求1所述的化合物，其中所述化合物具有下式或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中变量如权利要求1所定义。
8.根据权利要求8所述的化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中R3为H、OH、卤素、CN、C1‑6烷基、C3‑
10
环烷基、C1‑6烷氧基或4
‑
14元杂环烷基。9.根据权利要求8所述的化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中R3为H或卤素，优选Cl或F。10.根据权利要求1
‑
9中任一项所述的化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中R2为H、OH、卤素、CN、C1‑6烷基、C3‑
10
环烷基、C1‑6烷氧基或4
‑
14元杂环烷基。11.根据权利要求1
‑
10中任一项所述的化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中R2为C1‑6烷基，优选CH3。12.根据权利要求1
‑
11中任一项所述的化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中R1为任选地被1、2、3、4、5、6、7或8个独立选择的R
b
取代基取代的C3‑
10
环烷基，其中：每个R
b
独立地为C1‑4烷基、NR
c
C(＝NR
c
)NR
c
R
c
、NR
c
C(＝NOH)NR
c
R
c
、NR
c
C(＝NCN)NR
c
R
c
、NR
c
C(O)R
c
、NR
c
C(O)OR
c
、NR
c
C(O)NR
c
R
c
、NR
c
S(O)R
c
、或NR
c
S(O)2R
c
、NR
c
S(O)2NR
c
R
c
；每个R
c
独立地为H、C1‑6烷基、C3‑
10
环烷基、4
‑
10元杂环烷基或(5
‑
10元杂芳基)
‑
C1‑4烷基；任选地被1、2、3、4或5个独立选择的R
f
取代基取代；每个R
f
独立地为卤素、CN或OR
g
；并且每个R
g
独立地为H或C1‑6烷基。13.根据权利要求1
‑
12中任一项所述的化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中R1为C3‑
10
环烷基、C3‑7环烷基、C5‑6环烷基、环戊基或环己基，其中的每一者任选地被1个R
b
取代基取代。14.根据权利要求1
‑
13中任一项所述的化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中R1为为其中n为0或1，并且R
b
如权利要求1所定义。15.根据权利要求1
‑
14中任一项所述的化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中R1上的1个R
b
取代基为NR
c
C(O)R
c
、NR
c
C(O)NR
c
R
c
或NR
c
S(O)2NR
c
R
c
。16.根据权利要求1
‑
15中任一项所述的化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中NR
c
C(O)R
c
、NR
c
C(O)NR
c
R
c
或NR
c
S(O)2NR
c
R
c
中的R
c
独立地为H、C1‑6烷基、C3‑
10
环烷基、4
‑
10元杂环烷基或(5
‑
10元杂芳基)
‑
C1‑4烷基；任选地被1、2、3、4或5个独立选择的R
f
取代基取代。17.根据权利要求16所述的化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中所述R
f
取代基独立地为卤素、CN或OR
g
。18.根据权利要求17所述的化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中所述R
g
独立地为H或C1‑6烷基。19.根据权利要求1
‑
14中任一项所述的化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中R1上的1个R
b
取代基是乙酰氨基(
‑
NHC(O)CH3)、3
‑
羟基丁酰氨基(
‑
NHC(O)CH2CH(OH)CH3)、丙酰氨基(
‑
NHC(O)CH2CH3)、2
‑
甲氧基乙酰氨基(
‑
NHC(O)CH2‑
OCH3)、2
‑
氰基乙酰氨基(
‑
NHC
(O)CH2‑
CN)、1
‑
羟基环丙烷
‑1‑
甲酰氨基2
‑
(噻唑
‑4‑
基)乙酰氨基甲基磺酰氨基(
‑
NSO2CH3)、3
‑
甲基脲基(
‑
NC(O)NHCH3)、3
‑
甲氧基脲基(
‑
NC(O)NHOCH3)、3,3
‑
二甲基脲基(
‑
NC(O)N(CH3)2)、或3
‑
乙基脲基(
‑
NC(O)NHCH2CH3)、吗啉
‑4‑
甲酰氨基即或4
‑
甲基哌嗪
‑1‑
甲酰胺即20.根据权利要求1所述的化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中所述化合物为式(V)、式(VI)、式(VII)或式(XI)的化合物：21.根据权利要求20所述的化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中A1为C
‑
R4。22.根据权利要求21所述的化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中B1为N
‑
R5。23.根据权利要求1所述的化合物，其中所述化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物具有的式，其中R2为Me或OMe；R3为H、D或F；R4为H或C1‑3烷基；
R5为异丙基、
‑
CF3(CH)CH3、
‑
C3‑6环烷基或
‑
CH2‑
(C3‑6环烷基)；R
b
为NHCOR
13
或CN；并且R
13
为H或任选取代的C1‑6烷基、C2‑6烯基、C2‑6炔基、C6‑
10
芳基、C3‑
10
环烷基、5
‑
10元杂芳基、4
‑
10元杂环烷基、C6‑
10
芳基
‑
C1‑4烷基、C3‑
10
环烷基
‑
C1‑4烷基、(5
‑
10元杂芳基)
‑
C1‑4烷基或(4
‑
10元杂环烷基)
‑
C1‑4烷基。24.根据权利要求23所述的化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中R4为H或C1‑6烷基。25.根据权利要求24
‑
25中任一项所述的化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中R5为C1‑6烷基，优选CH(CH3)2。26.根据权利要求23所述的化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中R4和R5与它们所连接的原子一起形成任选地被1、2、3、4或5个独立选择的R
b
取代基取代的5元或6元杂环烷基环。27.根据权利要求26所述的化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中R4和R5与它们所连接的原子一起形成任选地被1或2个R
b
取代基取代的任选取代的5元杂环烷基环。28.根据权利要求27所述的化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中所述1或2个R
b
取代基为C1‑4烷基，优选CH3。29.根据权利要求1所述的化合物，其中所述化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物具有的式，其中R
13
为H或任选取代的C1‑6烷基、C2‑6烯基、C2‑6炔基、C6‑
10
芳基、C3‑
10
环烷基、5
‑
10元杂芳基、4
‑
10元杂环烷基、C6‑
10
芳基
‑
C1‑4烷基、C3‑
10
环烷基
‑
C1‑4烷基、(5
‑
10元杂芳基)
‑
C1‑4烷基或(4
‑
10元杂环烷基)
‑
C1‑4烷基。30.根据权利要求1所述的化合物，其中所述化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物具有式31.根据权利要求20所述的化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中B1为C
‑
R6R7。32.根据权利要求31所述的化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中R6为C1‑6烷基，优选CH3；并且R7为C1‑6烷基，优选CH3。33.根据权利要求32所述的化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中R6和R7与
它们两者所连接的碳原子一起形成C4‑
C7螺环。34.根据权利要求33所述的化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中所述C4‑
C7螺环是螺环戊烷环。35.根据权利要求1所述的化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中所述化合物为式(VIII)、式(IX)、式(X)或式(XII)的化合物：物为式(VIII)、式(IX)、式(X)或式(XII)的化合物：36.根据权利要求35所述的化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中A2为N
‑
R8。37.根据权利要求36所述的化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中B2为C
‑
R9。38.根据权利要求36
‑
37中任一项所述的化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中R8为C1‑6烷基，优选CH3。39.根据权利要求37所述的化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中R9为C1‑6卤代烷基或C1‑6烷氧基，其中的每一者任选地被R
b
取代，并且R
b
为C1‑4卤代烷基，优选CF3或OH。40.根据权利要求1所述的化合物，其中所述化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物具有的式，其中：R2为H、D、卤素或Me；R3为H、D或F；R
10
为H、D、Me或C1‑3卤代烷基；R
11
为H、D、Me或C1‑3卤代烷基；R
b
为NHCOR
14
；并且
R
14
为H、
‑
CH2CN或任选取代的C1‑6烷基、C2‑6烯基、C2‑6炔基、C6‑
10
芳基、C3‑
10
环烷基、5
‑
10元杂芳基、4
‑
10元杂环烷基、C6‑
10
芳基
‑
C1‑4烷基、C3‑
10
环烷基
‑
C1‑4烷基、(5
‑
10元杂芳基)
‑
C1‑4烷基或(4
‑
10元杂环烷基)
‑
C1‑4烷基。41.根据权利要求1所述的化合物，其中所述化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物具有的式，其中：R
11
为H、D、Me或C1‑3卤代烷基；并且R
14
为H、
‑
CH2CN或任选取代的C1‑6烷基、C2‑6烯基、C2‑6炔基、C6‑
10
芳基、C3‑
10
环烷基、5
‑
10元杂芳基、4
‑
10元杂环烷基、C6‑
10
芳基
‑
C1‑4烷基、C3‑
10
环烷基
‑
C1‑4烷基、(5
‑
10元杂芳基)
‑
C1‑4烷基或(4
‑
10元杂环烷基)
‑
C1‑4烷基。42.根据权利要求1所述的化合物，其中所述化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物具有式具有式43.根据权利要求35
‑
37中任一项所述的化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中R8和R9与它们所连接的原子一起形成任选地被1、2、3、4或5个独立选择的R
b
取代基取代的5元或6元杂环烷基环。44.根据权利要求43所述的化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中R8和R9与它们所连接的原子一起形成任选地被1或2个R
b
取代基取代的5元杂环烷基环。45.根据权利要求44所述的化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中所述1或2个R
b
取代基为C1‑4烷基，优选CH3。46.根据权利要求1所述的化合物，其中所述化合物选自由以下组成的组：
(1S,3R)
‑3‑
乙酰氨基
‑
N
‑
[5
‑
氯
‑4‑
(7
‑
氟
‑3‑
异丙基
‑2‑
甲基
‑
吲唑
‑5‑

【专利技术属性】
技术研发人员：陆亮，鲁帕，
申请(专利权)人：普莱鲁德疗法有限公司，
类型：发明
国别省市：