一种(R)-(+)-1,2,4-丁三醇及其高效合成方法和应用技术

一种(R)

【技术实现步骤摘要】
一种(R)
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(+)
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1,2,4
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丁三醇及其高效合成方法和应用


[0001]本专利技术属于医药中间体1,2,4
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丁三醇的合成领域，具体涉及一种(R)
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(+)
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1,2,4
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丁三醇及其高效合成方法和应用。

技术介绍

[0002](R)
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(+)
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1,2,4
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丁三醇是一种重要的医药中间体，在医药、国防、化妆品、烟草、造纸和新材料等行业都有应用，可用于合成医药对照品、杂质标准品等，应用前景广阔。在现有的报道(Organic Process Research&Development.2013.17(12):1540
‑
1542)中，该类化合物主要采用硼氢化钠还原手性苹果酸及其衍生物的方法合成。首先，将(D)
‑
苹果酸(化合物Ⅰ)酯化，得到(D)
‑
苹果酸二甲酯(化合物Ⅱ)，之后加入硼氢化钠还原，得到(R)
‑
(+)
‑
1,2,4
‑
丁三醇(化合物
Ⅴ
)。
[0003][0004]但是该还原方法会导致生成的副产物硼酸与产物(R)
‑
(+)
‑
1,2,4
‑
丁三醇(化合物
Ⅴ
)的邻二羟基形成五元环络合物，难以分离，需要通过复杂的除硼操作进行处理，工艺繁琐，流程复杂，收率降低。
[0005][0006]现有的除硼方法主要有沉淀法、萃取法、膜分离法、吸附法、离子交换树脂法等。在合成丁三醇过程中用到的除硼方法主要是离子交换树脂法以及共沸混合物法。离子交换树脂法是利用树脂吸附去除反应液中的硼，该方法的吸附、洗脱、再生、浓缩等操作需要消耗大量溶剂和能源，产生的三废量大、能耗高，树脂虽然可以循环使用，但多次循环也会失去吸附容量；而且，离子交换树脂在有竞争性络合剂存在时，不能有效的去除含硼化合物，而丁三醇本身就是一种很强的硼络合剂，会大大降低树脂对硼的吸附效率。共沸混合物法则是向体系中加入低沸点醇，使部分硼酸与醇反应生成硼酸酯，进而与醇形成共沸混合物而被蒸除，再蒸除多余的醇和反应生成的水。如此循环操作多次，除净硼酸后，解除络合的丁三醇便可以通过蒸馏得到纯品。但是反复共沸、蒸馏操作非常繁琐，耗时长，醇消耗量大，而且蒸馏过后的残渣中仍会含有部分难以蒸出的产品，导致产品损失，整体收率较低。因此，除硼难题成为了该合成路线的瓶颈因素。如果能够改进1,2,4
‑
丁三醇的合成路线，将突破原路线的瓶颈，有效解决1,2,4
‑
丁三醇的合成难题。

技术实现思路

[0007]本专利技术的目的是为了克服现有丁三醇合成路线中除硼操作繁琐、三废量大、能耗高、收率低等技术问题，而提供一种(R)
‑
(+)
‑
1,2,4
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丁三醇及其高效合成方法和应用。
[0008]本专利技术的目的通过以下技术方案实现：
[0009]本专利技术的目的之一在于提供一种(R)
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(+)
‑
1,2,4
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丁三醇的高效合成方法，所述方法按以下步骤进行：
[0010]S1：将(D)
‑
苹果酸通过酯化反应得到(D)
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苹果酸二甲酯；
[0011]S2：在对甲苯磺酸吡啶作用下，通过二氢吡喃在(D)
‑
苹果酸二甲酯的2位羟基上引入四氢吡喃(THP)保护基，得到(2R)
‑
四氢吡喃基氧基
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1,4
‑
丁二酸二甲酯；
[0012]S3：将S2产物通过还原剂还原为(2R)
‑
四氢吡喃基氧基
‑
1,4
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丁二醇；
[0013]S3：将S3产物通过酸催化剂进行脱保护，得到(R)
‑
(+)
‑
1,2,4
‑
丁三醇。
[0014]进一步限定，S1具体步骤为：将(D)
‑
苹果酸加入至甲醇中，0℃滴加亚硫酰氯，室温反应20h后，淬灭反应后萃取，所得有机相用饱和食盐水反洗，再经无水硫酸钠干燥，随后抽滤，将抽滤所得滤液旋干，得到(D)
‑
苹果酸二甲酯。
[0015]进一步限定，S2具体步骤为：将(D)
‑
苹果酸二甲酯、对甲苯磺酸吡啶加入二氯甲烷溶解后，滴加二氢吡喃，室温下反应7h，加水淬灭，分出有机相，水相用二氯甲烷萃取，将萃取所得有机相与分出的有机相合并，之后用饱和食盐水反洗，再经无水硫酸钠干燥，抽滤后将滤液旋干，得到(2R)
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四氢吡喃基氧基
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1,4
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丁二酸二甲酯。
[0016]进一步限定，S3具体步骤为：将S2产物加入至有机溶剂中溶解后，冰浴下滴加至含有还原剂的四氢呋喃溶液中，冰浴搅拌30min，升温至15
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35℃，保温至反应完全，淬灭后旋干反应液，加入水和乙酸乙酯分液，有机相用无水硫酸钠干燥后抽滤，旋干滤液，得到(2R)
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四氢吡喃基氧基
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1,4
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丁二醇。
[0017]更进一步限定，S3中还原剂为硼氢化钠或氢化铝锂。
[0018]更进一步限定，有机溶剂为甲醇或四氢呋喃。
[0019]进一步限定，S4具体步骤为：将S3产物加入至甲醇溶解，室温下加入酸催化剂进行脱保护，反应12h后，旋干反应液，纯化后，得到(R)
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(+)
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1,2,4
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丁三醇。
[0020]更进一步限定，酸催化剂为氯化氢乙醇溶液或对甲苯磺酸。
[0021]本专利技术的目的之二在于提供一种按上述方法制得的(R)
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(+)
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1,2,4
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丁三醇。
[0022]本专利技术的目的之三在于提供一种按上述方法制得的(R)
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(+)
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1,2,4
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丁三醇作为中间体在医药领域的应用。
[0023]本专利技术与现有技术相比具有的显著效果：
[0024]本专利技术采用保护基保护的策略，设计了一条用保护基保护2位羟基，以避免邻二羟基与硼酸络合的(R)
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(+)
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1,2,4
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丁三醇合成路线，以提高产品收率、避免了复杂的除硼过程、后处理操作简便、各步产品易纯化，实现了(R)
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(+)
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1,2,4
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丁三醇的高效合成，具有良好的应用价值。
附图说明
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【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.一种(R)
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(+)
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1,2,4
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丁三醇的高效合成方法，其特征在于，按以下步骤进行：S1：将(D)
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苹果酸通过酯化反应得到(D)
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苹果酸二甲酯；S2：在对甲苯磺酸吡啶作用下，通过二氢吡喃在(D)
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苹果酸二甲酯的2位羟基上引入THP保护基，得到(2R)
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四氢吡喃基氧基
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1,4
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丁二酸二甲酯；S3：将S2产物通过还原剂还原为(2R)
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四氢吡喃基氧基
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1,4
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丁二醇；S4：将S3产物通过酸催化剂进行脱保护，得到(R)
‑
(+)
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1,2,4
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丁三醇。2.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，S1具体步骤为：将(D)
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苹果酸加入至甲醇中，0℃滴加亚硫酰氯，室温反应20h后，淬灭反应后萃取，所得有机相用饱和食盐水反洗，再经无水硫酸钠干燥，随后抽滤，将抽滤所得滤液旋干，得到(D)
‑
苹果酸二甲酯。3.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，S2具体步骤为：将(D)
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苹果酸二甲酯、对甲苯磺酸吡啶加入二氯甲烷溶解后，滴加二氢吡喃，室温下反应7h，加水淬灭，分出有机相，水相用二氯甲烷萃取，将萃取所得有机相与分出的有机相合并，之后用饱和食盐水反洗，再经无水硫酸钠干燥，抽滤后将滤液旋...

【专利技术属性】
技术研发人员：孙伟之，盛卓枫，陈绍娟，魏忠霖，韩飞，任绪杨，曾昆鹏，
申请(专利权)人：青岛海药科技有限公司，
类型：发明
国别省市：