用于制备PD-1/PD-L1抑制剂以及其盐和结晶形式的方法技术

本申请涉及用于制备PD

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】用于制备PD
‑
1/PD
‑
L1抑制剂以及其盐和结晶形式的方法
[0001]相关申请的交叉引用
[0002]本申请要求2020年11月6日申请的美国临时申请第63/110,792号的权益，所述美国临时申请的全文以引用方式并入本文中。


[0003]本申请涉及用于制备PD
‑
1/PD
‑
L1抑制剂(R)
‑1‑
((7
‑
氰基
‑2‑
(3'
‑
((2
‑
(二氟甲基)
‑7‑
((3
‑
羟基吡咯烷
‑1‑
基)甲基)吡啶并[3,2
‑
d]嘧啶
‑4‑
基)氨基)
‑
2,2'
‑
二甲基
‑
[1,1'
‑
联苯]‑3‑
基)苯并[d]噁唑
‑5‑
基)甲基)哌啶
‑4‑
甲酸以及其盐和结晶形式的方法和中间体，其中PD
‑
1/PD
‑
L1抑制剂以及其固体形式和结晶形式可用于治疗包括感染性疾病和癌症在内的各种疾病。

技术介绍

[0004]免疫系统在控制和根除诸如癌症等疾病方面发挥重要作用。然而，癌细胞经常会产生策略来逃避或阻抑免疫系统以利于其生长。一种所述机制是改变免疫细胞上表达的共刺激和共抑制分子的表达(Postow等人，J.Clinical Oncology 2015,1
‑
9)。已证明阻断抑制性免疫检查点(诸如PD
‑
1)的信号传导是有前景并且有效的治疗模式。
[0005]程序性细胞死亡
‑
1(PD
‑
1)(也称为CD279)是在活化的T细胞、自然杀手T细胞、B细胞和巨噬细胞上表达的细胞表面受体(Greenwald等人，Annu.Rev.Immunol.2005,23:515
‑
548；Okazaki和Honjo，Trends Immunol 2006,(4):195
‑
201。其作为内在负反馈系统发挥功能，以阻止T细胞的活化，这进而降低自身免疫并促进自身耐受。此外，还已知PD
‑
1在阻抑如癌症和病毒感染等疾病中的抗原特异性T细胞反应中发挥关键作用(Sharpe等人，Nat Immunol 2007 8,239
‑
245；Postow等人，J.Clinical Oncol.2015,1
‑
9)。
[0006]PD
‑
1的结构由细胞外免疫球蛋白可变样结构域接着跨膜区和细胞内结构域组成(Parry等人，Mol Cell Biol 2005,9543
‑
9553)。细胞内结构域含有位于基于免疫受体酪氨酸的抑制基序和基于免疫受体酪氨酸的开关基序中的两个磷酸化位点，这表明PD
‑
1负向调节T细胞受体介导的信号。PD
‑
1具有两种配体(PD
‑
L1和PD
‑
L2)(Parry等人，Mol Cell Biol 2005,9543
‑
9553；Latchman等人，Nat Immunol 2001,2,261
‑
268)，并且其不同之处在于其表达模式。PD
‑
L1蛋白在巨噬细胞和树突细胞上因应脂多糖和GM
‑
CSF处理而上调，并且在T细胞和B细胞上于T细胞受体和B细胞受体信号传导后上调。PD
‑
L1还在几乎所有肿瘤细胞上高表达，并且在IFN
‑
γ处理后表达进一步增加(Iwai等人，PNAS2002,99(19):12293
‑
7；Blank等人，Cancer Res 2004,64(3):1140
‑
5)。事实上，已证实肿瘤PD
‑
L1表达状态在多种肿瘤类型中是预后性的(Wang等人，Eur J Surg Oncol 2015；Huang等人，Oncol Rep 2015；Sabatier等人，Oncotarget 2015,6(7):5449
‑
5464)。相比之下，PD
‑
L2表达更受限制并且主要由树突细胞表达(Nakae等人，JImmunol 2006,177:566
‑
73)。PD
‑
1与其配体(PD
‑
L1和PD
‑
L2)在T细胞上的连接递送抑制IL
‑
2和IFN
‑
γ产生以及T细胞受体活化后诱导的细胞增殖的信号(Carter等人，Eur J Immunol 2002,32(3):634
‑
43；Freeman等人，J Exp Med 2000,
192(7):1027
‑
34)。所述机制涉及募集SHP
‑
2或SHP
‑
1磷酸酶以抑制T细胞受体信号传导，诸如Syk和Lck磷酸化(Sharpe等人，Nat Immunol 2007,8,239
‑
245)。PD
‑
1信号传导轴的活化还会衰减PKC
‑
θ活化环磷酸化，这是NF
‑
κB和AP1途径的活化以及细胞因子产生(诸如IL
‑
2、IFN
‑
γ和TNF)所必需(Sharpe等人，Nat Immunol 2007,8,239
‑
245；Carter等人，Eur J Immunol 2002,32(3):634
‑
43；Freeman等人，J Exp Med 2000,192(7):1027
‑
34。
[0007]来自临床前动物研究的几条证据表明，PD
‑
1和其配体有负调节免疫反应。已证实PD
‑
1缺陷小鼠发生狼疮样肾小球肾炎和扩张型心肌病(Nishimura等人，Immunity 1999,11:141
‑
151；Nishimura等人，Science 2001,291:319
‑
322)。使用慢性感染的LCMV模型，已证实PD
‑
1/PD
‑
L1相互作用抑制病毒特异性CD8 T细胞的活化、扩增和效应子功能的获取(Barber等人，Nature 2006,439,682
‑
7)。总之，这些数据支持开发治疗方法来阻断PD
‑
1介导的抑制性信号传导级联，以增强或“拯救”T细胞反应。因此，需要阻断PD
‑
1/PD
‑
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【技术保护点】

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】1.一种式1化合物或其药学上可接受的盐的结晶形式:2.如权利要求1所述的结晶形式，其中所述式1化合物或所述其药学上可接受的盐是所述式1化合物的游离碱。3.如权利要求2所述的结晶形式，其中所述式1化合物的所述游离碱是倍半水合物。4.如权利要求2或3所述的结晶形式，其具有形式I。5.如权利要求4所述的结晶形式，其具有至少一个选自以下的以2θ(
±
0.2度)计的XRPD峰：7.0、8.5、10.0、10.6、14.6、15.2、15.8、17.2、20.1、21.1、23.9、24.8、26.1、28.1、29.6及30.2度。6.如权利要求4所述的结晶形式，其具有至少四个选自以下的以2θ(
±
0.2度)计的XRPD峰：7.0、8.5、10.0、10.6、14.6、15.2、15.8、17.2、20.1、21.1、23.9、24.8、26.1、28.1、29.6及30.2度。7.如权利要求4至6中任一项所述的结晶形式，其在DSC热谱图中具有含于35℃下的起始温度(
±
3℃)和于68℃下的最大温度(
±
3℃)、以及于161℃下的起始温度(
±
3℃)和于169℃下的最大温度(
±
3℃)的二个吸热峰。8.如权利要求2所述的结晶形式，其具有形式II。9.如权利要求8所述的结晶形式，其具有至少四个选自以下的以2θ(
±
0.2度)计的XRPD峰：8.5、15.0、15.7、17.0、18.6、20.2、20.5、21.7、25.5及26.7度。10.如权利要求8或9所述的结晶形式，其在DSC热谱图中具有含于76℃下的最大温度(
±
3℃)、于165℃下的起始温度(
±
3℃)和于173℃下的最大温度(
±
3℃)、于206℃下的起始温度(
±
3℃)和于224℃下的最大温度(
±
3℃)的三个吸热峰。11.如权利要求1所述的结晶形式，其中所述式1化合物或所述其药学上可接受的盐是甲磺酸盐。12.如权利要求11所述的结晶形式，其具有形式III。13.如权利要求11或12所述的结晶形式，其具有至少四个选自以下的以2θ(
±
0.2度)计的XRPD峰：5.2、7.5、8.2、8.8、9.4、11.6、12.4、13.0、14.0、14.8、15.8、16.6、16.9、17.3、17.9、19.2、23.6、24.5、25.5及26.6度。14.如权利要求11至13中任一项所述的结晶形式，其在DSC热谱图中具有含于30℃下的起始温度(
±
3℃)和于67℃下的最大温度(
±
3℃)、于179℃下的起始温度(
±
3℃)和于202℃下的最大温度(
±
3℃)的二个吸热峰。15.一种制备(R)
‑1‑
((7
‑
氰基
‑2‑
(3'
‑
((2
‑
(二氟甲基)
‑7‑
((3
‑
羟基吡咯烷
‑1‑
基)甲基)吡啶并[3,2
‑
d]嘧啶
‑4‑
基)氨基)
‑
2,2'
‑
二甲基
‑
[1,1'
‑
联苯]
‑3‑
基)苯并[d]噁唑
‑5‑
基)甲基)哌啶
‑4‑
甲酸(式1化合物)或其盐的方法，其包括：使式B
‑
2化合物：或其盐，与式B
‑
3的盐：其中M
+
是Li
+
、Na
+
、K
+
或Cs
+
，在铃木催化剂和碱存在下反应，以形成式A
‑
7化合物：或其盐，其中R1是C1‑6烷基并且X
1b
是卤基。16.如权利要求15所述的方法，其中X
1b
是溴。17.如权利要求15或16所述的方法，其中所述铃木催化剂是钯催化剂。18.如权利要求15至17中任一项所述的方法，其中存在于所述式B
‑
2化合物或其盐与所述式B
‑
3的盐的所述反应中的所述碱是碱金属碳酸盐。19.如权利要求15所述的方法，其中所述方法包括：使式B
‑
2a化合物：或其盐，与式B
‑
3a的盐：
在铃木催化剂和碱存在下反应，以形成式A
‑
7a化合物：或其盐。20.如权利要求15所述的方法，其中所述方法包括：使式B
‑
2a
’
化合物：或其盐，与式B
‑
3a的盐：在铃木催化剂和碱存在下反应，以形成式A
‑
7a
’
化合物：或其盐。21.一种制备(R)
‑1‑
((7
‑
氰基
‑2‑
(3'
‑
((2
‑
(二氟甲基)
‑7‑
((3
‑
羟基吡咯烷
‑1‑
基)甲
基)吡啶并[3,2
‑
d]嘧啶
‑4‑
基)氨基)
‑
2,2'
‑
二甲基
‑
[1,1'
‑
联苯]
‑3‑
基)苯并[d]噁唑
‑5‑
基)甲基)哌啶
‑4‑
甲酸(式1化合物)或其盐的方法，其包括：使式A
‑
3化合物：或其盐，与式B
‑
1化合物：或其盐，在碱存在下反应，以形成式B
‑
2化合物：或其盐，其中R1是C1‑6烷基；并且X
1b
及X
2b
独立地为卤基。22.如权利要求21所述的方法，其中存在于所述式A
‑
3化合物或其盐与所述式B
‑
1化合物或其盐的所述反应中的所述碱是碱金属碳酸盐。23.如权利要求21或22所述的方法，其中X
1b
是溴或氯。24.如权利要求21至23中任一项所述的方法，其中所述方法进一步包括：使式B
‑
2化合物：
或其盐，与式B
‑
3的盐：其中M
+
是Li
+
、Na
+
、K
+
或Cs
+
，在铃木催化剂和碱存在下反应，以形成式A
‑
7化合物：或其盐，其中R1是C1‑6烷基并且X
1b
是卤基。25.如权利要求21所述的方法，其中所述方法包括：使式A
‑
3a化合物：或其盐，与式B
‑
1a化合物：
或其盐，在碱存在下反应，以形成式B
‑
2a化合物：或其盐。26.如权利要求21所述的方法，其中所述方法包括：使式A
‑
3a
’
化合物：化合物：或其盐，与式B
‑
1a化合物：或其盐，在碱存在下反应，以形成式B
‑
2a
’
化合物：或其盐。27.一种制备(R)
‑1‑
((7
‑
氰基
‑2‑
(3'
‑
((2
‑
(二氟甲基)
‑7‑
((3
‑
羟基吡咯烷
‑1‑
基)甲基)吡啶并[3,2
‑
d]嘧啶
‑4‑
基)氨基)
‑
2,2'
‑
二甲基
‑
[1,1'
‑
联苯]
‑3‑
基)苯并[d]噁唑
‑5‑
基)甲基)哌啶
‑4‑
甲酸(式1化合物)或其盐的方法，其包括：使式A
‑
3化合物：
或其盐，与式A
‑
4化合物：或其盐反应，以形成式A
‑
5化合物：或其盐，其中R1是C1‑6烷基；并且X
2a
是卤基。28.如权利要求27所述的方法，其中所述式A
‑
3化合物或其盐与所述式A
‑
4化合物或其盐的所述反应在碱金属卤化物和碱存在下进行。29.如权利要求28所述的方法，其中所述碱金属卤化物是碱金属溴化物。30.如权利要求28或29所述的方法，其中所述碱金属卤化物是LiBr。31.如权利要求28至30中任一项所述的方法，其中所述碱是叔胺。32.如权利要求28至31中任一项所述的方法，其中所述碱选自N,N
‑
二异丙基胺、甲基胺、二甲基胺、三甲基胺和乙胺。33.如权利要求27所述的方法，其中所述方法包括：使式A
‑
3a化合物：
或其盐，与式A
‑
4a化合物：或其盐，在碱金属卤化物和碱存在下反应，以形成式A
‑
5a化合物：或其盐。34.如权利要求27所述的方法，其中所述方法包括：a)使式A
‑
3a化合物：或其盐，与式A
‑
4a化合物：
或其盐，在碱金属卤化物和碱存在下反应，以形成式A
‑
5a化合物：或其盐；b)使所述式A
‑
5a化合物：5a化合物：或其盐，与式A
‑
6化合物：或其盐，在还原剂存在下反应，以形成式A
‑
7a化合物：或其盐；以及c)使所述式A
‑
7a化合物：
或其盐，与路易斯酸反应，以形成所述式1化合物：或其盐。35.一种制备(R)
‑1‑
((7
‑
氰基
‑2‑
(3'
‑
((2
‑
(二氟甲基)
‑7‑
((3
‑
羟基吡咯烷
‑1‑
基)甲基)吡啶并[3,2
‑
d]嘧啶
‑4‑
基)氨基)
‑
2,2'
‑
二甲基
‑
[1,1'
‑
联苯]
‑3‑
基)苯并[d]噁唑
‑5‑
基)甲基)哌啶
‑4‑
甲酸(式1化合物)或其盐的方法，其包括：使式A
‑
5化合物：或其盐，与式A
‑
6化合物：或其盐，在还原剂存在下反应，以形成式A
‑
7化合物：
或其盐，其中R1是C1‑6烷基。36.如权利要求27至3...

【专利技术属性】
技术研发人员：王鄧金，D，
申请(专利权)人：因赛特公司，
类型：发明
国别省市：