一种包含键合剂的黄芩素三元固体分散体及其制备方法技术

本发明专利技术属于药物制剂领域，具体涉及一种包含键合剂的黄芩素三元固体分散体及其制备方法。所述分散体是以烟酰胺为键合剂并结合聚合物基质的黄芩素三元固体分散体，以烟酰胺(NIC)作为键合剂，能够有效抑制固体分散体中黄芩素无定形的聚集与结晶，使得黄芩素保持无定型状态的的同时能够具有优秀的储存稳定性，保存药物药效；同时极大降低挤出温度，进一步降低操作难度和能源损耗，并避免温度过高导致的药物药效损失的情况。本发明专利技术通过制备黄芩素/烟酰胺三元固体分散体能够显著改善固体分散体的挤出参数和物理稳定性。此外，本发明专利技术制备的三元固体分散体还能够进一步显著改善黄芩素溶出度和生物利用度，具有更为广阔的市场应用前景。应用前景。应用前景。

【技术实现步骤摘要】
一种包含键合剂的黄芩素三元固体分散体及其制备方法


[0001]本专利技术属于药物制剂领域，具体涉及一种以烟酰胺为键合剂，并结合聚合物基质的黄芩素三元固体分散体及其制备方法。

技术介绍

[0002]黄芩素(也称黄芩苷元，BAI)是传统中药黄芩的主要有效活性成分，主要有抗病毒、抗过敏、清除自由基、抗肿瘤、免疫调节等作用，具有广阔的临床应用前景。黄芩素分子式为C
15
H
10
O5，属于黄酮类化合物，为黄色结晶粉末。熔点为256
‑
271℃，晶格能较高，溶于甲醇、乙醇、乙醚、丙酮、醋酸乙酯及醋酸，水中溶解度仅6.115μg/mL，属于典型的BCS II类药物，溶解性差是限制其口服生物利用度的主要因素。
[0003]目前，为了解决黄芩素溶解度差的问题，研究者采用了诸多方法，比如环糊精包合、微粉化、纳米制剂、药物共晶、固体分散技术等。环糊精包合所需辅料量大，往往导致药物含量低。微粉化药物储存过程中易出现结块现象，且溶解时也会存在粉末团聚导致溶出变差。纳米制剂操作过程复杂，且容易存在溶剂残留。共晶可以改善药物理化性质，但其溶解时仍需克服晶格能，具有一定的溶出速度限制。
[0004]固体分散技术是指通过熔融、溶剂或熔融
‑
溶剂方法等方式将药物分散在固体聚合物基质中。根据药物存在形态，固体分散体可以大致分为晶体分散体和无定形固体分散体，目前固体分散体研究以无定形固体分散体为主。药物以无定形形式存在于固体分散体，在溶解时无需克服晶体结构的晶格能，以此达到增加表观溶解度的目的。然而大多数固体分散体在储存或溶解过程中，药物分子会由最初的分散态，逐渐产生相分离，聚集形成富药相和富聚合物相从而导致析晶，无定形药物在加工或储存过程中的结晶一定程度上阻碍了固体分散体的剂型开发。
[0005]前期实验表明，黄芩素二元固体分散体在高载药量的情况下储存稳定性较差，且所需挤出温度较高。因此，当前领域仍需要开发一种能够解决上述问题的黄芩素固体分散体。基于此，本专利技术提出一种以烟酰胺为键合剂的黄芩素三元固体分散体。烟酰胺(NIC)作为黄芩素的共晶配体，可与黄芩素发生非共价键结合，有望抑制固体分散体中黄芩素无定形的聚集与结晶。同时其与黄芩素可在较低温度下产生低共熔作用，用于热熔挤出技术中可以发挥增塑剂作用，极大降低挤出温度。因此，本专利技术通过制备黄芩素/烟酰胺三元固体分散体来改善固体分散体的挤出参数和物理稳定性。

技术实现思路

[0006]本专利技术的目的在于针对现有技术中存在的问题，提供一种以烟酰胺为键合剂，并结合聚合物基质的黄芩素固体分散体及制备方法，所述固体分散体是一种稳定性良好、挤出温度较低，同时还可进一步显著改善黄芩素溶出度和生物利用度的黄芩素药物中间体。
[0007]为了实现上述专利技术目的，本专利技术提供以下技术方案：
[0008]本专利技术提供了一种包含键合剂的黄芩素三元固体分散体，所述固体分散体由下列
质量百分比的组分组成：黄芩素16.7％
‑
25％，聚合物基质75％
‑
83.3％，键合剂2.8％
‑
36.1％；其中，所述键合剂为烟酰胺。
[0009]优选的，所述固体分散体由下列质量百分比的组分组成：黄芩素20％，聚合物基质71％，键合剂9％。
[0010]优选的，所述聚合物基质为交联聚维酮(PVP K30)、共聚维酮(PVP S630)、聚乙二醇6000(PEG 6000)、聚乙烯己内酰胺
‑
聚乙酸乙烯酯
‑
聚乙二醇接枝共聚物(Soluplus)、聚丙烯酸树脂(Eudragit EPO)、羟丙基甲基纤维素(HPMC)、醋酸羟丙甲纤维素琥珀酸酯(HPMC AS)中的至少一种，更优选的，所述聚合物基质为共聚维酮(PVP S630)。
[0011]本专利技术另一方面还提供了一种上述包含键合剂的黄芩素三元固体分散体的制备方法，包括以下步骤：
[0012](1)将黄芩素、键合剂和聚合物基质均匀混合，得到三元物理混合物；
[0013](2)将步骤(1)所得三元物理混合物投入到双螺杆挤出机中，物料经过熔融、剪切、分散、混合后挤出，得到挤出条，粉碎过筛后得黄芩素固体分散体粉末，避光置于干燥器内保存备用。
[0014]优选的，所述步骤(1)中黄芩素、键合剂和聚合物基质过200目筛后混合。
[0015]优选的，所述步骤(2)中，双螺杆挤出机的温度控制在120℃～160℃，螺杆转速控制在20～80r/min。进一步优选所述步骤(2)的挤出温度为140℃，挤出转速为60r/min。
[0016]优选的，所述步骤(2)中粉碎后过120目筛。
[0017]本专利技术提供了一种以烟酰胺为键合剂的黄芩素三元固体分散体及其制备方法，其中，以烟酰胺(NIC)作为键合剂，通过烟酰胺与黄芩素的非共价键结合，抑制固体分散体中黄芩素无定形的聚集与结晶，使得黄芩素保持无定型状态的的同时能够具有优秀的储存稳定性，保存药物药效；同时其与黄芩素可在较低温度下产生低共熔作用，用于热熔挤出技术中可以发挥增塑剂作用，极大降低挤出温度，进一步降低操作难度和能源损耗，并避免温度过高导致的药物药效损失的情况。因此，本专利技术通过制备黄芩素/烟酰胺三元固体分散体能够显著改善固体分散体的挤出参数和物理稳定性。此外，本专利技术制备的三元固体分散体还能够进一步显著改善黄芩素溶出度和生物利用度，具有更为广阔的市场应用前景。
[0018]本专利技术与现有技术相比，其有益效果主要体现在：
[0019](1)本专利技术提供一种以烟酰胺为键合剂的黄芩素三元固体分散体，所述三元固体分散体在pH 1.2的盐酸溶液和pH 6.8的磷酸盐溶液中15min内累计溶出度可达到85％以上的溶出度；而原料药黄芩素在45分钟时累积溶出释放度仅为10％。
[0020](2)DSC、X
‑
rad图像表明，固体分散体中烟酰胺与黄芩素特征峰均消失，说明两者均以无定形形式存在。FTIR结果说明烟酰胺与黄芩素还存在类似于缔合的相互作用。
[0021](3)本专利技术所述的黄芩素三元固体分散体储存稳定性良好，加速实验条件下储存6个月无明显析晶，溶出度较0个月无明显下降。
[0022](4)本专利技术所述的黄芩素三元固体分散体的大鼠口服生物利用度得到了明显改善，AUC
(0
‑
t)
为(104.875
±
18.091)μg/L
·
h，分别是原料药和物理混合物的3.99倍和2.05倍，具有显著性差异(p<0.01)。
附图说明
[0023]图1为黄芩素/聚合物基质/烟酰胺不同比例混合物的流变学行为图；
[0024]图2为本专利技术黄芩素三元固体分散体(实施例2)和二元固体分散体(对比例1)的溶出曲线(A、pH 1.2；B、pH 6.8)图；
[0025]图3为本专利技术黄芩素三元固体分散体本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.一种包含键合剂的黄芩素三元固体分散体，其特征在于，所述固体分散体由下列质量百分比的组分组成：黄芩素16.7％
‑
25％，聚合物基质75％
‑
83.3％，键合剂2.8％
‑
36.1％；其中，所述键合剂为烟酰胺。2.根据权利要求1所述一种包含键合剂的黄芩素三元固体分散体，其特征在于，黄芩素20％，聚合物基质71％，键合剂9％。3.根据权利要求1所述一种包含键合剂的黄芩素三元固体分散体，其特征在于，所述聚合物基质为交联聚维酮、共聚维酮、聚乙二醇6000、聚乙烯己内酰胺
‑
聚乙酸乙烯酯
‑
聚乙二醇接枝共聚物、聚丙烯酸树脂、羟丙基甲基纤维素、醋酸羟丙甲纤维素琥珀酸酯中的至少一种。4.根据权利要求1所述一种包含键合剂的黄芩素三元固体分散体，其特征在于，所述聚合物基质为共聚维酮。5.一种权利要求1
‑
4任一项所述的包含键合剂的黄芩素三元固体分散体的制备方法，其特征在于，包括以下步...

【专利技术属性】
技术研发人员：何峥，唐岚，卢智玲，沈元江，姜雯惠，张振海，
申请(专利权)人：浙江工业大学，
类型：发明
国别省市：