光触发活性氧增强联合治疗肿瘤的纳米药物及制备方法技术

本发明专利技术公开了光触发活性氧增强联合治疗肿瘤的纳米药物及制备方法，制备步骤为：将活性氧响应的光敏剂偶联的高分子聚合物溶解于第一种有机溶剂中，制成溶液A；将活性氧响应的两亲性聚合物前药溶解于第二种有机溶剂中，制成溶液B；将溶液A和溶液B混合，得到溶液C，在超声波或搅拌下，将溶液C滴加到去离子水中，通过透析除去有机溶剂，得到光触发活性氧增强联合治疗肿瘤的纳米药物；本发明专利技术的光触发活性氧增强联合治疗肿瘤的纳米药物经光照射触发光敏剂产生活性氧，使缩硫酮键与苯硼酸酯键响应断裂，释放化疗药物的同时，产生醌甲基中间体消耗过表达的谷胱甘肽，减少活性氧损耗，协同增强光动力

【技术实现步骤摘要】
光触发活性氧增强联合治疗肿瘤的纳米药物及制备方法


[0001]本专利技术属于药物
，具体涉及光触发活性氧增强联合治疗肿瘤的纳米药物及制备方法和应用。

技术介绍

[0002]恶性肿瘤是全球第二大死因，严重威胁着人类的生命健康，临床常用的治疗方法如化疗，由于化疗药物选择性差，在杀死肿瘤细胞的同时，也会对人体正常细胞造成损害，因此往往会导致严重的副作用，不能达到理想的治疗效果。
[0003]新型活性氧相关的肿瘤治疗策略，如光动力学治疗，利用光敏剂在光照条件下产生能量或电子转移，产生高浓度活性氧破坏肿瘤氧化还原平衡，诱导肿瘤细胞氧化应激从而死亡，具有无创、低毒、高选择性等优点，成为肿瘤治疗领域的前沿进展。然而，肿瘤细胞内过表达的谷胱甘肽具有强还原性，会严重降低活性氧的效能，这导致单独使用光动力学治疗的效果始终不理想。
[0004]大量研究表明，肿瘤细胞内谷胱甘肽水平的降低可以使肿瘤细胞更易受到氧化应激和化疗药物的影响。因此，开发光触发活性氧增强的光动力
‑
化疗联合治疗肿瘤的纳米药物，既能保留光动力学治疗高选择性的优势，同时又能实现化疗药物在肿瘤部位的特异性释放，降低化疗毒副作用，通过消耗还原型谷胱甘肽，增强活性氧介导的肿瘤治疗，协同增强光动力
‑
化疗治疗效果，具有重要的研究意义。但目前尚未报道。

技术实现思路

[0005]本专利技术的目的是针对现存问题，提供光触发活性氧增强联合治疗肿瘤的纳米药物。
[0006]本专利技术的第二个目的是提供光触发活性氧增强联合治疗肿瘤的纳米药物的制备方法。
[0007]本专利技术的第三个目的是提供光触发活性氧增强联合治疗肿瘤的纳米药物在制备抗肿瘤药物中的应用。
[0008]本专利技术的技术方案概述如下：
[0009]光触发活性氧增强联合治疗肿瘤的纳米药物的制备方法，包括如下步骤：
[0010]1)将活性氧响应的光敏剂偶联的高分子聚合物溶解于第一种有机溶剂中，制成浓度为0.5mg/mL～5mg/mL的溶液A；
[0011]2)将活性氧响应的两亲性聚合物前药溶解于第二种有机溶剂中，制成浓度为0.5mg/mL～5mg/mL的溶液B；
[0012]3)按体积比1：0.5～1的比例，将溶液A和溶液B混合，得到溶液C，在超声波或搅拌下，按体积比1：2～5的比例，将溶液C滴加到去离子水中，通过透析除去有机溶剂，得到光触发活性氧增强联合治疗肿瘤的纳米药物；
[0013]所述活性氧响应的光敏剂偶联的高分子聚合物如式I所示：
[0014][0015]其中：
[0016]m1为1
‑
5之间的整数；
[0017]m2为1
‑
5之间的整数；
[0018]n1为2
‑
20之间的整数；
[0019]n2为10
‑
60之间的整数；
[0020]X1为O或NH；
[0021]X2为O或NH；
[0022]X3为O或NH；
[0023]X4为O或NH；
[0024]R1为重均分子量1000～10000的聚乙二醇单甲醚；R2为
‑
H、
‑
CH3或
‑
CH2CH3；
[0025]R3为
‑
H、
‑
CH3或
‑
CH2CH3；
[0026]R4为
[0027][0028]所述活性氧响应的两亲性聚合物前药如式Ⅱ所示：
[0029][0030]其中：
[0031]m3为1
‑
5之间的整数；
[0032]m4为1
‑
5之间的整数；
[0033]n3为6
‑
60之间的整数；
[0034]X5为O或NH；
[0035]X6为O或NH；
[0036]R5为重均分子量1000～10000的聚乙二醇单甲醚；
[0037]R6为
‑
H、
‑
CH3或
‑
CH2CH3；
[0038]R7为
[0039][0040]第一种有机溶剂优选为四氢呋喃、乙醇或N,N
‑
二甲基甲酰胺。
[0041]第二种有机溶剂优选为二甲基亚砜、四氢呋喃、乙醇和N,N
‑
二甲基甲酰胺中至少两种。
[0042]上述制备方法制备得到光触发活性氧增强联合治疗肿瘤的纳米药物。
[0043]上述光触发活性氧增强联合治疗肿瘤的纳米药物在制备抗肿瘤药物中的应用。
[0044]本专利技术的优点：
[0045]实验证明，本专利技术的光触发活性氧增强联合治疗肿瘤的纳米药物经光照射触发光敏剂产生活性氧，使缩硫酮键与苯硼酸酯键响应断裂，释放化疗药物的同时，产生醌甲基中间体消耗过表达的谷胱甘肽，减少活性氧损耗，协同增强光动力
‑
化疗治疗效果。
附图说明
[0046]图1为实施例1中所述的活性氧响应的光敏剂偶联的高分子聚合物的核磁共振氢谱。
[0047]图2为实施例1中所述的活性氧响应的两亲性聚合物前药的核磁共振氢谱。
[0048]图3为实施例1中所制备的光触发活性氧增强联合治疗肿瘤的纳米药物透射电子显微镜图像。
[0049]图4为实施例1中所制备的光触发活性氧增强联合治疗肿瘤的纳米药物紫外光谱。
[0050]图5为实施例6中光触发活性氧增强联合治疗肿瘤的纳米药物中不同激光照射时间下化疗药物释放率。
[0051]图6为实施例7中为用2,7
‑
二氯荧光素二乙酸酯(DCFH
‑
DA)检测光触发活性氧增强联合治疗肿瘤的纳米药物在细胞内产生活性氧的荧光定量分析。
[0052]图7为实施例8中为用谷胱甘肽检测试剂(ThiolTrace Violet)检测光触发活性氧增强联合治疗肿瘤的纳米药物消耗细胞内谷胱甘肽的荧光定量分析。
[0053]图8为实施例9中为用MTT法检测光触发活性氧增强联合治疗肿瘤的纳米药物处理后肿瘤细胞存活率情况分析。
具体实施方式
[0054]本专利技术中涉及到的光触发活性氧增强联合治疗肿瘤的纳米药物由活性氧响应的光敏剂偶联的高分子聚合物与活性氧响应的两亲性聚合物前药共组装得到。
[0055]下面结合具体实施例对本专利技术作进一步的说明。
[0056]活性氧响应的光敏剂偶联的高分子聚合物如式Ⅰ所示：
[0057][0058]活性氧响应的两亲性聚合物前药如式Ⅱ所示：
[0059][0060]表1
‑1[0061][0062]表1
‑
1中的Ⅲ、Ⅳ和V的结构如下：
[0063][0064]表1
‑2[0065][0066]其中的
Ⅵ
、
Ⅶ
和
Ⅷ...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.光触发活性氧增强联合治疗肿瘤的纳米药物的制备方法，其特征是包括如下步骤：1)将活性氧响应的光敏剂偶联的高分子聚合物溶解于第一种有机溶剂中，制成浓度为0.5mg/mL～5mg/mL的溶液A；2)将活性氧响应的两亲性聚合物前药溶解于第二种有机溶剂中，制成浓度为0.5mg/mL～5mg/mL的溶液B；3)按体积比1：0.5～1的比例，将溶液A和溶液B混合，得到溶液C，在超声波或搅拌下，按体积比1：2～5的比例，将溶液C滴加到去离子水中，通过透析除去有机溶剂，得到光触发活性氧增强联合治疗肿瘤的纳米药物；所述活性氧响应的光敏剂偶联的高分子聚合物如式(I)所示：其中：m1为1
‑
5之间的整数；m2为1
‑
5之间的整数；n1为2
‑
20之间的整数；n2为10
‑
60之间的整数；X1为O或NH；X2为O或NH；X3为O或NH；X4为O或NH；R1为重均分子量1000～10000的聚乙二醇单甲醚；R2为
‑
H、
‑
CH3或
‑
CH2CH3；R3为
...

【专利技术属性】
技术研发人员：王生，张鑫璐，张旭，陈姝彤，
申请(专利权)人：天津大学，
类型：发明
国别省市：