一种葛根素单晶及其制备方法技术

本发明专利技术涉及一种新晶型的葛根素单晶及其制备方法。一种葛根素单晶，命名为晶型Ａ，ＣＣＤＣ编号为７０８８３０，晶体结构为不对称结构，每一个晶胞中含有两个不对称分子ａ分子和ｂ分子，ａ分子和ｂ分子各带一分子结晶水，并且其结晶水的结合位置不同。ａ分子的结晶水和苯环上羟基发生氢键作用，ｂ分子的结晶水与黄酮母核上的羰基存在氢键作用，ａ分子葡萄糖的羟甲基处于平伏键位置，羟甲基的氧原子在糖环平面内，而ｂ分子葡萄糖羟甲基处于直立键位置，垂直于环平面，其余吡喃糖碳环上的氢为直立键，羟基位于平伏键，ａ，ｂ分子在分子式上同样是Ｃ２１Ｈ２０Ｏ９.Ｈ２Ｏ。其绝对构型为非对称异构体。葛根素单晶熔点升高，热稳定性较粉末显著上升。葛根素晶型Ａ的纯度平均达到９９．８％，高于原料药的９９．１％，质量有明显提高。

【技术实现步骤摘要】

本专利技术涉及一种新晶型的葛根素单晶及其制备方法。
技术介绍
葛根素(puerarin)分子结构如下图，在甲醇中溶解，在乙醇中略溶，在水中微溶(0. 462g/100ml)，在氯仿或乙醚中不溶。水溶液为澄清无色，pH值为3. 5-5. 5。 葛根素不同于其它葛根黄酮类化合物的重要结构差异在于葛根素是碳_碳苷，而 其它大多数葛根黄酮苷是碳_氧苷。常采用冰醋酸重结晶的方法对葛根素进行最终精制。 然而冰醋酸在工业化生产中价格昂贵，且污染环境。专利申请200410014458. 9《高纯葛根素的结晶纯化方法》将葛根素的过饱和溶液 置于磁场中进行电磁诱导结晶，得到高纯葛根素。传统将葛根素重结晶主要为了使纯度更 高，但对晶型并无关注。我们对葛根素重结晶方法的研究发现，葛根素在溶剂种类或配比不同的情况下， 析出的晶体有很大差异，有粉末状晶、片状晶、针晶、方晶或柱晶等。葛根素已有市售葛根素 注射液商品。同时随着药物多晶型研究的发展，认为晶型不同的药物甚至具有完全不同的 药理作用和不良反应。一般认为单晶较粉末熔点更高、热稳定性更好、纯度更纯。迄今未见明确得到葛根素单晶的方法及晶体结构数据的相关报道。
技术实现思路
一种葛根素单晶，命名为晶型A，其晶胞分子结构如下一种新晶型的葛根素单晶，命名为晶型A，分子式C21H2tlO9 · H2O, CXDC编号为 708830，晶体结构为三斜晶系，Pl空间群，晶胞参数为:a = 6. 3572 (2) A，b = 11. 4717 (6) A, c = 14. 1378(6) Α，α = 74. 0483(19)。，β = 88. 1695(16) ° , γ = 88. 479(2) °，Z = 2， V = 990. 66 (7) A, F (000) = 456. 00，Dc = 1· 456g/cm3。每一个晶胞中含有两个不对称分子， 分别称为a分子和b分子，两分子各带一个结晶水，并且其结晶水的结合位置不同。a分子 的结晶水和苯环上羟基发生氢键作用，b分子的结晶水与黄酮母核上的羰基存在氢键作用， a分子葡萄糖的羟甲基处于平伏键位置，羟甲基的氧原子在糖环平面内，而b分子葡萄糖羟甲基处于直立键位置，垂直于环平面，其余吡喃糖碳环上的氢均位于直立键，羟基位于平伏 键。a，b分子在分子式上同样是C21H2tlO9* H20。其绝对构型为非对映异构体。 上述葛根素单晶的制备方法，(1)将纯度95%以上的葛根素原料药溶解于溶剂中，配置相应的葛根素过饱和溶 液，(2)将配制好的葛根素过饱和溶液置于恒定的或变化的温度下放置结晶，(3)滤取结晶，重复结晶多次，干燥，可得单晶。得到葛根素的柱型、方型单晶，即为晶型A。纯度达99.8%，熔点达到239. 1°C。尺 寸在 0. 1X0. 1X0. 1 至 0.2 X 0.3 X 1.0cm 之间。配置葛根素过饱和溶液的溶剂优选为甲醇、乙醇、异丙醇、水等一种或两种以上混 合溶剂，结晶温度为溶剂沸点以下的任一温度。对上述溶剂而言，可控制-20 80°C。在结 晶过程中，温度可以是恒定的，也可以是变化的。本专利技术公开了一种葛根素单晶新晶型及其制备方法，我们将这种新晶型称之为晶 型A。将晶型A与葛根素原料粉末分别作差示扫描量热法(DSC)、热失重法(TG)、红外光谱 (IR)、核磁共振碳谱(13C-NMR)和高效液相色谱法(HPLC)试验进行性质表征和纯度对比。 同时作X射线单晶衍射(X-ray diffraction)得到晶型A特征数据。差示扫描量热法(DSC)用Diamond DSC热分析系统得到差示扫描量热测定的测量值。系统以每分钟10°C 速率从50°C加热到280°C。晶型A的分解吸热峰为239. 1°C和210. 8°C，粉末的分解吸热峰 为214.8°C和202. 9°C。晶型A的DSC曲线见附图1，粉末DSC曲线见附图2。热失重法(TG)用Diomand TGA850e热重分析仪分析热重变化。晶型A曲线见附图3，粉末曲线见 附图4。红外光谱(IR)葛根素单晶的IR光谱由NicOlet560红外分光光度计得到。样品由记录反射光谱 的KBr粉末技术制备。晶型A曲线见附图5，粉末曲线见附图6。13C-核磁共振(13C-NMR)13C-核磁共振谱获自VariaMOO兆核磁共振仪。晶型A图见附图7，粉末图见附图 8。高效液相色谱(HPLC)使用Agilent IlOOseries HPLC仪，按照2005版中国药典规定的葛根素含量测定 方法，以中检所所售的葛根素标准品作为对照品(批号110752-200511)，供试品分别为原 料药和晶型A，进行HPLC含量测定。结果见表1。表1 HPLC含量测定结果 X 射线单晶衍射(X-ray diffraction)选用外形完整尺寸合适的无色晶体，置单晶衍射仪上，采用MoKa射线，ω扫描方 式收集衍射数据。从葛根素新晶型的单晶衍射结果表明，晶型A的晶体结构为三斜晶系，Pl空间群， 晶胞参数为:a = 6. 3572(2) A，b = 11. 4717(6) A，c = 14. 1378(6) Α, α = 74. 0483(19) °， β = 88. 1695(16) °，γ = 88. 479(2) °，Ζ = 2, V = 990. 66 (7) Α, F (000) = 456. 00, Dc = 1.456g/cm3。CXDC编号708830。单晶Χ_射线衍射图及数据见附页。图9显示葛根素晶型 A —个晶胞的分子结构。图10为晶型A中a分子ORPET图。图11为晶型A中b分子ORPET 图。葛根素晶型A的IR谱图和13C-NMR谱图与葛根素粉末一致，说明晶型A除含有一 分子结晶水外，碳链骨架与粉末碳链骨架一致。DSC实验表明葛根素晶型A和粉末在热稳定性方面有明显不同。DSC谱图中，葛 根素晶型A分别在123. 1°C、210. 8239. 1°C显示吸热峰，熔点为239. 1°C ；粉末则分别在 127. 7202. 9°C、214. 8°C显示吸热峰，熔点为214. 8°C。葛根素单晶熔点升高，热稳定性较 粉末显著上升。TG实验显示，葛根素晶型A从52. 4°C开始失重，至130. 2°C失重分子质量的 3. 30%，206. 6°C至269. 11共失重11.72%。而粉末从51. 6°C开始失重，至130. 1°C失重分 子质量的 3. 72%, 208. 5°C至 269. 0°C失重 14. 48%。同时分别测定三批葛根素晶型A和粉末的含量，结果显示葛根素晶型A的纯度平 均达到99. 8%，高于原料药的99. 1 %，质量有明显提高。根据X-射线单晶衍射结果，首次发现葛根素晶型A—个晶胞中含有两个不对称分 子，称为a分子和b分子，其特点有二。第一，a分子和b分子各带一分子结晶水，并且其结晶 水的氢键结合位置不同。a分子的结晶水和苯环上羟基发生氢键作用，见a图0(71)H(711) 0(11)，b分子的结晶水与黄酮母核上的羰基存在氢键作用，见b图0(72)H(721)0(32)。第 二，a分子葡萄糖的羟甲基处于平伏键位置，羟甲基的氧原子在糖环平面内，而b分子葡萄 糖羟甲基处于直立键位本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种新晶型的葛根素单晶，命名为晶型Ａ，分子式Ｃ↓［２１］Ｈ↓［２０］Ｏ↓［９］.Ｈ↓［２Ｏ］，ＣＣＤＣ编号为７０８８３０，晶体结构为不对称结构，每一个晶胞中含有两个不对称分子ａ分子和ｂ分子，晶体结构为三斜晶系，Ｐ１空间群，晶胞参数为：ａ＝６．３５７２（２）＊，ｂ＝１１．４７１７（６）＊，ｃ＝１４．１３７８（６）＊，α＝７４．０４８３（１９）°，β＝８８．１６９５（１６）°，γ＝８８．４７９（２）°，Ｚ＝２，Ｖ＝９９０．６６（７）Ａ，Ｆ（０００）＝４５６．００，Ｄｃ＝１．４５６ｇ／ｃｍ↑［３］。ａ分子和ｂ分子各带一分子结晶水，并且其结晶水的结合位置不同。ａ分子的结晶水和苯环上羟基发生氢键作用，ｂ分子的结晶水与黄酮母核上的羰基存在氢键作用，ａ分子葡萄糖的羟甲基处于平伏键位置，羟甲基的氧原子在糖环平面内，而ｂ分子葡萄糖羟甲基处于直立键位置，垂直于环平面，其余吡喃糖碳环上的氢为直立键，羟基位于平伏键，ａ，ｂ分子在分子式上同样是Ｃ↓［２１］Ｈ↓［２０］Ｏ↓［９］.Ｈ↓［２］Ｏ。其绝对构型为非对映异构体。

【技术特征摘要】

【专利技术属性】
技术研发人员：张幸国，张相宜，赵青威，王如伟，饶跃峰，马葵芬，李范珠，
申请(专利权)人：张幸国，
类型：发明
国别省市：86[中国|杭州]