一种乳糖基共轭6A,6D-双功能化β-环糊精衍生物及其制备方法和应用技术

本发明专利技术公开了一种乳糖基共轭6A,6D

【技术实现步骤摘要】
一种乳糖基共轭6A,6D
‑
双功能化
β
‑
环糊精衍生物及其制备方法和应用


[0001]本专利技术属于医药
，特别涉及一种乳糖基共轭6A,6D
‑
双功能化β
‑
环糊精衍生物及其制备方法和应用。

技术介绍

[0002]肝细胞癌占原发性肝癌的90％，近十年来肝癌发病率上升，死亡率每年攀升2％，肝癌患者5年生存率保持在2.4％。手术切除是肝癌根治性治疗的首选，但只有约15％的肝癌患者适合手术治疗，而化疗对延长大多数肝癌患者的生命无效。
[0003]索拉非尼作为一种VEGFR、PDGFR和RAF激酶抑制剂，于2007年被FDA批准为治疗晚期肝癌的靶向药物。然而，由于其水溶性差(3.59
×
10
‑2mg/L)，该药物只能延长肝癌患者三个月的生命。
[0004]化学合成具有癌细胞靶向能力的水溶性药物载体可能能够解决药物的水溶性、靶向能力和稳定性问题。将细胞表面受体的已知配体与载体分子结合是一种众所周知的靶向目标细胞的策略。在众多药物载体中，环糊精缀合物由于其天然来源而与众不同。由于环糊精能够提高药物的溶解度和稳定性，具有形成主客体包合物的能力，因此在制药工业中引起了全世界超分子化学应用各个领域的兴趣。这些环状低聚糖的选择性功能化可以显著提高它们与药物的络合能力和药物的靶向能力。
[0005]环糊精根据其具有6、7或8个吡喃葡萄糖单元的大环的大小分为α、β和γ。β
‑
环糊精是许多抗癌药物的首选药物，因为它的成本相对较低，而且对于大多数药物而言具有理想的空腔尺寸。
[0006]静脉血栓栓塞在癌症患者中很常见，其治疗通常包括肝素、低分子肝素和磺达肝素或小分子抗凝剂。最近的一些报告表明，使用肝素治疗静脉血栓栓塞症可提高癌症患者的生存率。据推测，与环糊精结合的磺达肝癸钠可能在癌症化学疗法的靶向治疗中发挥重要作用。
[0007]此外，由于叶酸受体在许多癌细胞系中的过度表达，叶酸受体也是一个靶点，这一点已得到充分证实。叶酸受体(α亚基)在包括肝癌在内的多种肿瘤中过表达。已经有多个使用环糊精结合物来靶向所选癌细胞的例子。最近的例子中，β
‑
环糊精缀合物被用作药物载体，已成功建立用于靶向癌细胞系。
[0008]综合而言，大多数已知的环糊精缀合物是单缀合或全缀合的环糊精衍生物，因为涉及的化学反应简单。令人惊讶的是，由于制备和纯化困难，关于环糊精的双重或双共轭的报道并不多，也由于具有挑战性的纯化和最终化合物的明确表征，双官能化环糊精衍生物的转化是一项艰巨的任务。
[0009]综上所述，有必要开发一种新的技术方案，以解决现有技术中存在的问题。

技术实现思路

[0010]基于此，为解决现有技术中存在的缺陷和不足，我们最近报道了一种合成双功能环糊精衍生物的有效方法，其中描述了D
‑
半乳糖基和D
‑
乳糖基双共轭β
‑
环糊精衍生物的合成。有人认为D
‑
半乳糖对存在于肝细胞上的凝集素和去唾液酸糖蛋白受体具有高亲和力，其结合的环糊精衍生物可用作靶向肝癌细胞的药物载体。在我们最近的工作中，描述了上述配体通过硫代接头或(1,2,3)
‑
三唑接头与β
‑
环糊精的双重偶联。接下来，我们假设双功能组除了随之增加的水溶性之外，还将增加测试药物的靶向能力。例如，β
‑
环糊精的D
‑
乳糖和磺达肝癸钠双偶联物可以增加癌细胞靶向能力，提高药物疗效，而β
‑
环糊精的D
‑
乳糖和叶酸双功能偶联物也可以增加抗癌药物递送到肝脏肿瘤部位癌细胞的机会。
[0011]本专利技术的一个目的在于，提供一种乳糖基共轭6A,6D
‑
双功能化β
‑
环糊精衍生物，具有如下结构：
[0012][0013]其中，
[0014]X为氨基；
[0015]R选自碳原子数为1
‑
40的烷基，或者碳原子数为1
‑
40的烷基衍生物；
[0016]所述烷基衍生物上的一个或多个碳原子，被氢原子、氧原子、烯基、炔基、芳基、羟基、氨基、羰基、羧基、酯基、氰基、硝基的一种或多种所取代；
[0017]和/或，
[0018]所述烷基衍生物上的一个或多个氢原子，被氟原子、氯原子、溴原子、碘原子、烯基、炔基、芳基、羟基、氨基、羰基、羧基、酯基、氰基、硝基的一种或多种取代。
[0019]进一步地，所述R选自磺达肝癸钠或叶酸中的一种。
[0020]我们预计这些环糊精偶联物除了增加水溶性以及体外和体内稳定性外，还可以增强药物在癌症预防中的靶向能力。
[0021]本专利技术的另一个目的在于，提供上述乳糖基共轭6A,6D
‑
双功能化β
‑
环糊精衍生物的制备方法，包括如下步骤：
[0022]S1.向3a、3b的混合溶液中加入半胱胺溶液，在惰性气体氛围下加入NaH，室温搅拌反应，去除溶剂后，提纯得到中间产物4a、4b；然后向4a、4b和磺达肝癸钠的混合溶液中加入PyBOP和N,N
‑
二异丙基乙胺，在惰性气体氛围、室温下搅拌反应，去除溶剂后，提纯得到R为磺达肝癸钠的产物1；
[0023]其中，所述4a、4b为6A,6D
‑
二取代环糊精衍生物，是不可分离的异构体的混合物；
[0024]或
[0025]L1.向3a、3b的混合溶液中加入叶酸
‑
半胱胺缀合物，在惰性气体氛围、黑暗环境、
0
‑
1℃下加入NaH，室温下搅拌反应，去除溶剂后，提纯得到R为叶酸的产物2。
[0026]进一步地，所述3a、3b为不可分离的同分异构体；
[0027]所述3a为6A,6D
‑
双脱氧
‑
6A
‑
硫代
‑
β
‑
D
‑
乳糖基
‑
6D
‑
碘代
‑
β
‑
环糊精；
[0028]所述3b为6A,6D
‑
双脱氧
‑
6A
‑
碘代
‑
6D
‑
硫代
‑
β
‑
D
‑
乳糖基
‑
β
‑
环糊精。
[0029]进一步地，所述PyBOP为六氟磷酸苯并三唑
‑1‑
基
‑
氧基三吡咯烷基磷。
[0030]进一步地，步骤S1中，第一次搅拌反应的时间为2
‑
5h，第二次搅拌反应的时间为3
‑
5天。
[00本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.一种乳糖基共轭6A,6D
‑
双功能化β
‑
环糊精衍生物，其特征在于，具有如下结构：其中，X为氨基；R选自碳原子数为1
‑
40的烷基，或者碳原子数为1
‑
40的烷基衍生物；所述烷基衍生物上的一个或多个碳原子，被氢原子、氧原子、烯基、炔基、芳基、羟基、氨基、羰基、羧基、酯基、氰基、硝基的一种或多种所取代；和/或，所述烷基衍生物上的一个或多个氢原子，被氟原子、氯原子、溴原子、碘原子、烯基、炔基、芳基、羟基、氨基、羰基、羧基、酯基、氰基、硝基的一种或多种取代。2.根据权利要求1所述乳糖基共轭6A,6D
‑
双功能化β
‑
环糊精衍生物，其特征在于，所述R选自磺达肝癸钠或叶酸中的一种。3.权利要求1
‑
2任一项所述乳糖基共轭6A,6D
‑
双功能化β
‑
环糊精衍生物的制备方法，其特征在于，包括如下步骤：S1.向3a、3b的混合溶液中加入半胱胺溶液，在惰性气体氛围下加入NaH，室温搅拌反应，去除溶剂后，提纯得到中间产物4a、4b；然后向4a、4b和磺达肝癸钠的混合溶液中加入PyBOP和N,N
‑
二异丙基乙胺，在惰性气体氛围、室温下搅拌反应，去除溶剂后，提纯得到R为磺达肝癸钠的产物1；或L1.向3a、3b的混合溶液中加入叶酸
‑
半胱胺缀合物，在惰性气体氛围、黑暗环境、0
‑
1℃下加入NaH，室温下搅拌反应，去除溶剂后，提纯得到R为叶酸的产物2；其中，所述3a、3b为不可分离的同分异构体；所述3a为6A,6D
‑
双脱氧
‑
6A
‑
硫代
‑
β
‑
D
‑
乳糖基
‑
6D
‑
碘代
‑
β
‑
环糊精；...

【专利技术属性】
技术研发人员：丁毅力，徐哲，
申请(专利权)人：温州肯恩大学WenzhouKeanUniversity，
类型：发明
国别省市：