【技术实现步骤摘要】
本专利技术属于医药，特别涉及一种甲基-β-环糊精和阿苯达唑的包合物及其制备方法。
技术介绍
1、阿苯达唑由于其抗虫谱广，对人类和动物的蠕虫寄生虫有很强的杀虫作用，并且毒性低、安全性好，被世界卫生组织推荐为首选驱虫药。此外，阿苯达唑是一种微管解聚剂，在体外和体内对肝癌和结直肠癌细胞具有显著的活性。
2、阿苯达唑由于水溶性差(0.2mg/l)和高渗透性，在生物制药分类系统中属于第二类。阿苯达唑的肠道吸收率低、体内血药浓度低、生物利用度低，因此治疗全身性蠕虫感染需要大剂量；目前非肠道寄生虫病的临床治愈率仅为30％左右。使用ip或iv途径将药物用于癌症的临床应用需要更高的水溶性，通常为5-10mg/ml。这是因为低浓度的药物溶液需要非常大的用量才能达到所需的治疗剂量。这使得阿苯达唑的应用不切实际，严重影响了其作为抗癌药物的临床应用。
3、自1991年以来，为了提高阿苯达唑的溶解度从而增强其药效，人们进行了许多尝试，例如使用大豆油乳剂、表面活性剂、脂质体、聚乙烯吡咯烷酮、在酸中电离以及与环糊精复配。在这些方法中，与环糊精的络合比其他方法更好，因为阿苯达唑有三种同分异构体(图1为阿苯达唑的三种同分异构体结构式)，环糊精可以与它们形成包合物，防止它们相互转化。其中，形式i和形式ii是对映体相关的形式，市售的形式i在室温下易变，而形式ii比较稳定。因此，与环糊精络合不仅可以增加溶解度，还可以稳定化合物。
4、据报道，β-环糊精包合物可稳定阿苯达唑，从而提高其水溶性和溶解速度。然而，由于β-环糊精的水溶性较低(
5、有研究显示，阿苯达唑在与hp-β-环糊精的复合物中的溶解度增加了2到10000倍，溶解度高达1.9mg/ml。在hp-β-环糊精水溶液中加入柠檬酸、抗坏血酸、盐酸或醋酸，可将阿苯达唑的溶解度从0.2μm/ml提高到1.5mg/ml。将阿苯达唑与40％的磺丁基醚-β-环糊精在25℃和ph值为2.3的水中搅拌3天后，其水溶性达到8mg/ml。在相同条件下，hp-β-环糊精可使其水溶性达到6.4mg/ml。然而，阿苯达唑可溶于hcl溶液(0.4mg/ml)，很难说8mg/ml的溶解度是由于酸性条件还是由于环糊精的增溶能力。
6、傅立叶变换红外光谱(ftir)、二氯甲烷扫描光谱(dsc)、tag、x射线和扫描电镜等多种技术已被用于确认固态复合物的形成。不过，水溶性的增加只能通过其在d2o中的质子核磁共振谱来确定。
7、当阿苯达唑在水中与40％的hp-β-环糊精、磺丁基醚-β-环糊精或甲基-β-环糊精一起处理时，其水溶性明显增加，分别从0.2μg/ml增加到0.79mg/ml、1.17mg/ml和1.52mg/ml，增加的水溶性通过d2o中的质子核磁共振谱得到证实。
8、还有研究通过喷雾干燥法合成柠檬酸酯-β-环糊精、伊他康酰-β-环糊精和琥珀酰-β-环糊精并与阿苯达唑络合。药物溶解速率和水溶性略有提高，并记录了它们在0.1ndcl和d2o中的质子核磁共振谱。由于阿苯达唑可溶于0.1hcl溶液(0.4mg/ml)，因此复合物中阿苯达唑的化学位移不能完全支持药物的水溶性。
9、另外，在环糊精复合物中加入微量的水溶性聚合物(如聚乙烯吡咯烷酮k30)可增加药物的溶解度。
10、最近，在二甲基亚砜、丙酮和二氧化碳的混溶溶液中，采用超临界反溶剂技术将β-环糊精和阿苯达唑共沉淀，生成的沉淀物为微颗粒。通过光谱、热学和晶体学分析确定其特征后，发现这种新的固体形式含有阿苯达唑的同系物ii。与单独的阿苯达唑相比，由于包合物的形成以及两种成分之间的协同作用，阿苯达唑的溶解速率提高了约4倍。不过，水溶性的增加并未得到测量和证实。有报道称，环糊精与阿苯达唑络合时的增溶能力可通过添加胆盐而增强。
11、总体而言，虽然现有研究在制备阿苯达唑/环糊精复合物方面付出了巨大努力，其水溶性仍未得到显著改善，与癌症治疗剂量所需的5-10mg/ml相去甚远。因此，有必要开发一种新的技术方案来提高阿苯达唑的水溶性，以解决现有技术中存在的问题。
技术实现思路
1、基于此，为解决现有技术中存在的缺陷和不足，本专利技术进一步研究了如何通过与环糊精形成包涵复合物来提高阿苯达唑的水溶性，提供了一种甲基-β-环糊精和阿苯达唑的包合物及其制备方法。本专利技术使阿苯达唑的水溶性从0.2μg/ml提高到30mg/ml，其水溶性提高了150000倍，阿苯达唑在最初10min内可释放70％，表明该包合物可作为一种新的高效口服抗线虫和抗肿瘤治疗制剂。
2、本专利技术的一个目的在于，提供一种甲基-β-环糊精和阿苯达唑的包合物，包括如下成分：甲基-β-环糊精、阿苯达唑。
3、进一步地，所述甲基-β-环糊精和阿苯达唑的质量比为(1-10):1。
4、进一步地，还包括助剂，所述助剂选自聚乙烯吡咯烷酮、水杨酸钠、羟丙基甲基纤维素、羧甲基纤维素钠、聚乙二醇、十二烷基硫酸钠、溴化己二甲胺、三(羟甲基)氨基甲烷、乙酸钠或苯扎氯铵中的一种或多种。
5、本专利技术的另一个目的在于，提供上述甲基-β-环糊精和阿苯达唑的包合物的制备方法，包括如下步骤：
6、将阿苯达唑溶液加入甲基-β-环糊精溶液中，反应后，除去溶剂，经纯化得到产物。
7、进一步地，所述反应的方法选自超声法、溶液法、高压反应器法、微波反应器法、超临界co2法中的一种或多种。
8、进一步地，所述超声法的反应条件为：20-30℃下，500-600w超声反应0.5-2h。
9、进一步地，所述溶液法的反应条件为：50-60℃下，以800-1200r/min搅拌反应5-10h。
10、进一步地，所述高压反应器法的反应条件为：在高压反应器中，110-130℃下，以800-1200r/min搅拌反应6-10h。
11、进一步地，所述微波反应器法的反应条件为：在微波反应器中，以200-400r/min搅拌反应0.5-2h，其中，每加热10min，停止反应5min。
12、进一步地，所述超临界co2法的反应条件为：向甲基-β-环糊精和阿苯达唑混合溶液中加入液态co2，在20-30℃下搅拌反应。
13、进一步地，所述纯化的方法包括洗涤、过滤、冷冻干燥。
14、本专利技术的有益效果如下：
15、本专利技术提供的甲基-β-环糊精和阿苯达唑的包合物，通过阿苯达唑与甲基-β-环糊精复配，使水溶性提高了150000倍，阿苯达唑在最初10min内可释放70％，这是目前最好的结果。在体内药代动力学研究中，活性代谢亚砜的cmax和tmax从3h的2.81提高到6h的10.2，auc0-∞从50.72提高到119.95，t1/2从18.48h降低到3.04h，表明本专利技术的包合物可作为一种新的口服抗线本文档来自技高网...
【技术保护点】
1.一种甲基-β-环糊精和阿苯达唑的包合物，其特征在于，包括如下成分：甲基-β-环糊精、阿苯达唑。
2.根据权利要求1所述甲基-β-环糊精和阿苯达唑的包合物，其特征在于，所述甲基-β-环糊精和阿苯达唑的质量比为(1-10):1。
3.根据权利要求1所述甲基-β-环糊精和阿苯达唑的包合物，其特征在于，还包括助剂，所述助剂选自聚乙烯吡咯烷酮、水杨酸钠、羟丙基甲基纤维素、羧甲基纤维素钠、聚乙二醇、十二烷基硫酸钠、溴化己二甲胺、三(羟甲基)氨基甲烷、乙酸钠或苯扎氯铵中的一种或多种。
4.权利要求1-3任一项所述甲基-β-环糊精和阿苯达唑的包合物的制备方法，其特征在于，包括如下步骤：
5.根据权利要求4所述甲基-β-环糊精和阿苯达唑的包合物的制备方法，其特征在于，所述反应的方法选自超声法、溶液法、高压反应器法、微波反应器法、超临界CO2法中的一种或多种。
6.根据权利要求5所述甲基-β-环糊精和阿苯达唑的包合物的制备方法，其特征在于，所述超声法的反应条件为：20-30℃下，500-600W超声反应0.5-2h。
7.根
8.根据权利要求5所述甲基-β-环糊精和阿苯达唑的包合物的制备方法，其特征在于，所述高压反应器法的反应条件为：在高压反应器中，110-130℃下，以800-1200r/min搅拌反应6-10h。
9.根据权利要求5所述甲基-β-环糊精和阿苯达唑的包合物的制备方法，其特征在于，所述微波反应器法的反应条件为：在微波反应器中，以200-400r/min搅拌反应0.5-2h，其中，每加热10min，停止反应5min。
10.根据权利要求5所述甲基-β-环糊精和阿苯达唑的包合物的制备方法，其特征在于，所述超临界CO2法的反应条件为：向甲基-β-环糊精和阿苯达唑混合溶液中加入液态CO2，在20-30℃下搅拌反应。
...【技术特征摘要】
1.一种甲基-β-环糊精和阿苯达唑的包合物，其特征在于，包括如下成分：甲基-β-环糊精、阿苯达唑。
2.根据权利要求1所述甲基-β-环糊精和阿苯达唑的包合物，其特征在于，所述甲基-β-环糊精和阿苯达唑的质量比为(1-10):1。
3.根据权利要求1所述甲基-β-环糊精和阿苯达唑的包合物，其特征在于，还包括助剂，所述助剂选自聚乙烯吡咯烷酮、水杨酸钠、羟丙基甲基纤维素、羧甲基纤维素钠、聚乙二醇、十二烷基硫酸钠、溴化己二甲胺、三(羟甲基)氨基甲烷、乙酸钠或苯扎氯铵中的一种或多种。
4.权利要求1-3任一项所述甲基-β-环糊精和阿苯达唑的包合物的制备方法，其特征在于，包括如下步骤：
5.根据权利要求4所述甲基-β-环糊精和阿苯达唑的包合物的制备方法，其特征在于，所述反应的方法选自超声法、溶液法、高压反应器法、微波反应器法、超临界co2法中的一种或多种。
6.根据权利要求5所述甲基-β-环糊精和阿苯达唑的包合物的制备方法，其特征在于，所述超...
【专利技术属性】
技术研发人员：丁毅力，徐哲，
申请(专利权)人：温州肯恩大学WenzhouKeanUniversity，
类型：发明
国别省市：
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